Адреногенитальный синдром – как его выявить и облегчить течение заболевания

Статьи

Многие формы данной патологии сопровождаются повышенной секрецией мужских половых гормонов (андрогенов) надпочечниками, поэтому у женщин адреногенитальный синдром обычно сопровождается развитием вирилизации, то есть мужских вторичных половых признаков (рост волос и облысение по мужскому типу, низкий тембр голоса, развитие мускулатуры). Соответственно, раньше эта патология именовалась «врожденным адреногенитальным синдромом».

Определение и актуальность патологии

Адреногенитальный синдром, также известный как врожденная дисфункция надпочечников (CAPD) или врожденная гиперплазия надпочечников (CAH), представляет собой группу наследственных заболеваний, проявляющихся первичной хронической надпочечниковой недостаточностью и патологическими состояниями в виде нарушений половой дифференциации и полового развития или преждевременного полового развития. .

Важное место в этой проблеме занимают неклассические варианты патологии, которые затем проявляются в таких репродуктивных нарушениях, как срыв беременности и бесплодие. Общая распространенность классических форм болезни довольно высока. Чаще от него страдают кавказцы.

В типичных вариантах среди разных групп населения заболеваемость новорожденных составляет 1: 10 000–1: 18 000 (1: 10 000 в Москве). Причем, находясь в монозиготном состоянии (оба аллеля в генотипе одинаковые), он встречается со средней частотой 1: 5 000–1: 10 000, гетерозиготный адреногенитальный синдром имеет частоту 1:50.

Возможны тяжелые осложнения при отсутствии ранней диагностики и неадекватной заместительной терапии. В этих случаях, как правило, прогноз течения болезни неблагоприятный. Он представляет угрозу для здоровья и жизни всех пациентов, но особенно опасен адреногенитальный синдром у детей в неонатальном периоде. Поэтому врачи различных специальностей — гинекология и акушерство, педиатрия, эндокринология и терапия, детская и взрослая хирургия, генетики — должны заниматься ADA и оказывать терапевтическую помощь.

Синдром надпочечников гораздо чаще встречается у девочек, чем у мальчиков. В последнем случае это сопровождается лишь незначительной клинической симптоматикой чрезмерно раннего (преждевременного) развития фенотипических вторичных половых признаков.

Причины и патогенез заболевания

Важность принципа этиологии и патогенеза уже в определении этой патологии. Это вызвано дефектом (наследуемым) одного из генов, кодирующих соответствующие ферменты, участвующие в синтезе стероидов (в стероидогенезе) корой надпочечников, в частности кортизолом или транспортными белками коры надпочечников. Ген, регулирующий правильный синтез кортизола, расположен в одной паре шестой аутосомы, поэтому тип наследования адреногенитального синдрома аутосомно-рецессивный.

Это означает, что есть носители болезни, то есть группа людей, у которых патологическое состояние скрыто. Ребенок, у которого отец и мать (каждая) имеют такую ​​скрытую патологию, может родиться с видимыми симптомами болезни.

Основным звеном в механизме развития всех нарушений является нарушение биосинтеза кортизола и его недостаточная продукция в результате дефекта фермента 21-гидроксилазы. Дефицит кортизола, согласно принципу нейрогормональной обратной связи, стимулирует переднюю долю гипофиза секретировать дополнительное количество адренокортикотропного гормона. Избыток последнего в свою очередь стимулирует деятельность коры надпочечников (стероидогенез), что приводит к ее гипертрофии.

Гиперплазия надпочечников вызывает активную секрецию не только прогестерона и 17-гидроксипрогестерона, то есть стероидных гормонов, предшествующих ферментной блокаде, но и андрогенов, которые синтезируются независимо от фермента 21-гидроксилазы.

Таким образом, результаты всех этих процессов следующие:

  1. Недостаток кортизола.
  2. Высокое компенсаторное содержание в организме адренокортикотропного гормона.
  3. Дефицит минерально-кортикоидного гормона альдостерона.
  4. Чрезмерная секреция прогестерона, 17-гидроксипрогестерона и андрогенов надпочечниками.

Формы адреногенитального синдрома

В зависимости от типа фермента, ген которого содержит дефект, в настоящее время существует 7 нозологических вариантов синдрома, один из которых — липоидная (жировая) гиперплазия надпочечников из-за дефицита StAR / 20,22-десмолазы, а остальные шесть — из-за дефект следующих ферментов:

  • 21-гидроксилаза;
  • 3-бета-гидроксистероид дегидрогеназа;
  • 17-альфа-гидроксилаза / 17,20-лизис;
  • 11бета-гидроксилаза;
  • Р450-оксидоредуктаза;
  • альдостерон синтетаза.

В среднем 95% случаев адреногенитального синдрома вызваны дефицитом фермента 21-гидроксилазы; другие его формы очень редки.

В зависимости от характера дефектов вышеперечисленных ферментов и клинических симптомов различают следующие варианты заболевания.

Простая вирусная форма

Он делится на классическую врожденную форму, при которой активность 21-гидроксилазы составляет менее 5%, и неклассическую форму, то есть позднеспелую (активность того же фермента менее 20-30%).

Форма засолки (классическая).

Развивается при:

  • Активность 21-гидроксилазы менее 1%;
  • Дефицит фермента 3-бета-гидроксистероид дегидрогеназы, встречающийся у людей с мужским генотипом с симптомами мужского ложного гермафродитизма, а у людей с женским генотипом — без симптомов вирилизации;
  • Дефицит белка StAR / 20,22-десмолазы, который является очень тяжелой гиперпигментацией у людей с женским фенотипом;
  • дефицит фермента альдостерон-синтазы.

Гипертоническая форма.

В котором проводится различие:

  1. Классический, т.е. врожденный, возникающий в результате дефицита фермента 11-бета-гидроксилазы и развивающийся с вирилизацией у людей с женским фенотипом; дефицит фермента 17-альфа-гидроксилаза / 17.20-лаз — с задержкой роста, самопроизвольным созреванием, в женском генотипе — нет симптомов вирилизации, в мужском генотипе — при ложном мужском гермафродитизме.
  2. Неклассический или поздний дефицит фермента 11-бета-гидроксилазы (в женском фенотипе — с симптомами вирилизации), дефицит фермента 17-альфа-гидроксилазы / 17.20-лазы — с задержкой роста и спонтанным половым созреванием, без вирилизации люди с генотипом женский и ложный мужской гермафродитизм — при наличии мужского генотипа.

Симптомы патологии

Клиническая симптоматика и нарушения обмена веществ в организме отличаются большим разнообразием. Они зависят от типа фермента, степени его дефицита, тяжести генетического дефекта, кариотипа пациента (мужской или женский), типа блока синтеза гормона и т. д.

  • При избытке адренокортикотропного гормона

Высокий уровень адренокортикотропного гормона, который конкурирует с гормоном, стимулирующим меланоциты, связывается с рецепторами последнего и стимулирует выработку меланина в коже, вызывая гиперпигментацию в области гениталий и складок кожи.

  • Дефицит кортизола

Это приводит к гипогликемическому синдрому (низкому уровню глюкозы в крови), который может развиться в любом возрасте, если заместительная терапия не подходит. Особенно тяжело новорожденному дается гипогликемия. Его развитие легко спровоцировать неправильное или нерегулярное (преждевременное) кормление или другие сопутствующие заболевания.

  • При дефиците альдостерона.

Стероидный гормон альдостерон является основным минералокортикоидом, влияющим на солевой обмен в организме. Он увеличивает выведение ионов калия с мочой и способствует удержанию ионов натрия и хлора в тканях, что приводит к увеличению задержки воды. В случае дефицита альдостерона нарушается водно-электролитный баланс в виде «потери солей». Это проявляется срыгиванием, многократной массивной (в виде «фонтана») рвотой, увеличением суточного объема мочи, обезвоживанием и выраженной жаждой, снижением артериального давления, учащением пульса и нарушениями сердечного ритма.

  • Чрезмерная секреция андрогенов

Во время эмбрионального развития плода с женским кариотипом (46ХХ) он вызывает вирилизацию наружных половых органов. Степень выраженности вирилизации может составлять от 2 до 5 (шкала Прадера).

  • Чрезмерный синтез андрогенов надпочечников

Избыток дегидроэпиандростерона, андростендиона, тестостерона после рождения вызывает преждевременное изосексуальное половое созревание у мальчиков, проявляющееся увеличением полового члена и эрекцией. Преждевременное развитие полового созревания у девочек с адреногенитальным синдромом носит гетеросексуальный характер и проявляется увеличением и напряжением клитора.

У детей мужского и женского пола 1,5-2 лет уже наблюдается появление прыщей, увеличение волос на лобке и грубый голос. Причем линейный рост ускоряется, но при этом дифференциация костей происходит быстрее, чем линейный рост, что приводит к закрытию эпифизарных зон роста уже в 9-11 летнем возрасте. В конечном итоге дети остаются заторможенными.

  • Уединенная (классическая) форма

Самая тяжелая форма адреногенитального синдрома, которая у детей, как мужского, так и женского пола, — это медленное прибавление в весе в первые дни и недели после рождения, повторная рвота, отсутствие аппетита, боли в животе, срыгивание, низкий уровень ионов натрия в крови. и повышенные — ионы калия. Потеря хлорида натрия (соли), в свою очередь, приводит к обезвоживанию и увеличивает частоту и интенсивность рвоты. Снижается масса тела, появляется сонливость и затруднения при сосании. В результате отсутствия или несвоевременной и неадекватной интенсивной терапии может наступить состояние коллапса, кардиогенный шок с летальным исходом.

  • В вирусной и одиночной форме

Внутриутробная гиперандрогения может стимулировать вирилизацию наружных половых органов до такой степени, что у послеродовых девочек наблюдается различная степень сращения мошоночных швов и увеличенного клитора. Бывает даже, что наружные половые органы девочки полностью похожи на мужские половые органы, а это значит, что они регистрируются персоналом в родильном отделении и воспитываются родителями как мальчик. У мальчиков же наружные гениталии такие же, и иногда размер полового члена может быть немного больше.

После рождения как у девочек, так и у мальчиков проявляются нарастающие клинические симптомы избытка андрогенов — увеличение скорости созревания костей и физического развития, а также увеличение размеров клитора и его напряжения у девочек, увеличение размеров клитора. половой член и появление эрекции у мальчиков.

  • Симптомы неклассической формы болезни

Выявляется в 4-5 лет только в виде преждевременного роста волос в подмышечной и лобковой области. Других клинических симптомов этой формы нет.

  • При гипертонической форме

Высокое кровяное давление характерно для гипертонической формы и является вторичным по отношению к компенсаторному повышению дезоксикортикостерона, гормона надпочечников второстепенного значения. Это вызывает задержку солей натрия и, следовательно, воды в организме, что приводит к увеличению объема циркулирующей крови. Иногда может наблюдаться одновременное снижение солей калия, сопровождающееся мышечной слабостью, сердечными аритмиями, усилением жажды на фоне повышенного суточного диуреза, нарушением кислотно-основного состояния крови.

Диагностика

В настоящее время существуют диагностические возможности при планировании беременности (с сохранением фертильности), в пренатальном и неонатальном периоде. Первые два типа диагноза ставятся при наличии анамнестических или клинических и лабораторных данных, позволяющих предположить, что родители или плод могут иметь наследственное заболевание.

Тесты на адренокортикотропные гормоны проводятся женщинам и мужчинам на этапе планирования беременности, чтобы определить риск для плода. Они позволяют подтвердить или отвергнуть гетерозиготного носителя или неклассическую форму врожденной дисфункции надпочечников.

Клинические рекомендации по диагностике в пренатальном периоде (внутриутробное развитие) включают:

  1. Генетический анализ адреногенитального синдрома, заключающийся в исследовании ДНК клеток хориона в первом триместре беременности, а во втором триместре — в молекулярно-генетическом анализе ДНК клеток, содержащихся в околоплодных водах, что позволяет диагностировать дефицит фермента 21-гидроксилазы.
  2. Определение концентрации 17-гидроксипрогестерона и андростендиона в крови беременной женщины и в околоплодных водах, полученных при заборе проб ворсинок хориона в первом триместре, а также в крови беременной и в воде, полученной в результате амниоцентеза в второй триместр. Эти тесты позволяют обнаружить дефицит фермента 21-гидроксилазы. Кроме того, анализ околоплодных вод позволяет определить концентрацию 11-дезоксикортизола для выявления дефицита фермента 11-бета-гидроксилазы.
  3. ДНК ворсинок хориона, собранная на 5-6 неделе беременности с помощью пункционной биопсии, используется для определения генов полового кариотипа и типирования тканевой ассоциации (HLA).

Исследования на новорожденных (в неонатальном периоде) в России проводятся с 2006 года. Согласно этому принципу, у всех детей на 5-й день после рождения измеряется содержание 17-гидроксипрогестерона в крови. Скрининговые тесты новорожденных позволяют своевременно и оптимально диагностировать и лечить заболевание.

Лечение

Всем пациентам с адреногенитальным синдромом назначают постоянную заместительную терапию глюкокортикоидными препаратами для компенсации дефицита кортизола в организме и подавления (по механизму обратной связи) избыточной секреции адренокортикотропного гормона. У детей с открытыми участками роста костей препаратом выбора является Кортеф или таблетки гидрокортизона. У подростков и пожилых людей разрешено лечение гормонами длительного действия, такими как преднизолон и дексаметазон.

Препараты «Кортеф» и «Кортинефф», применяемые при лечении адреногенитального синдрома.

При солтериальной форме заболевания, помимо глюкокортикоидов, назначают препарат «Кортинефф» — флудрокортизон — синтетический гормон коры надпочечников с высокой минералокортикоидной активностью. У новорожденных, помимо флудрокортизона, в обычное вскармливание следует добавлять натрия хлорид в суточной дозе 1-2 грамма в виде подсоленной воды.

Для предотвращения передозировки гормонов и подбора подходящих доз необходим постоянный контроль физического развития и лабораторные исследования гормонального фона. Такими показателями в отношении терапии глюкокортикоидами являются данные о скорости изменения роста, созревании костей, массе тела и клинических симптомах вирилизма, концентрации 17-гидроксипрогестерона или андростендиона в сыворотке и экскреции прегнатриола с мочой.

О целесообразности приема «Кортинеффа» можно судить по наличию и частоте срыгивания, особенно «бульканья», величине прибавки в весе ребенка, тургору кожи, аппетиту, а у детей старшего возраста — показателям артериального давления. Уровень ионов натрия и калия в крови, изменение активности ренина плазмы имеют объективное значение при лабораторных исследованиях. Определение уровня последнего необходимо у всех пациентов, независимо от наличия и степени выраженности симптоматики солеотхода.

Помимо консервативного лечения, у девочек 1-2 лет с классическими формами патологии проводится одномоментная хирургическая (феминизирующая) пластика наружных половых органов. При значительном усилении вирилизации через 1-2 года после первого менструального кровотечения, но до половой жизни, проводится второй этап хирургического лечения, заключающийся в традиционной или комбинированной внутриутробной пластике.

Среди наследственных эндокринных заболеваний наиболее распространен надпочечниковый синдром. Однако ее раннее выявление и соответствующая терапия, на которую особенно влияет скрининг новорожденных, позволяют людям с этой патологией обеспечивать достаточно высокое качество жизни.

Государственное областное бюджетное учреждение здравоохранения