Билиарная атрезия — обструктивная холангиопатия неизвестной этиологии, поражающая как внутрипеченочные, так и внепеченочные желчные протоки. Проявляется в неонатальном периоде стойкой желтухой, стулом глинистого цвета и гепатомегалией. Состояние является смертельным, если его не лечить, а выживаемость в возрасте 3 лет составляет менее 10%.
Самая ранняя запись об этом состоянии датируется 1817 годом доктором Джоном Бернсом, который описал его как неизлечимое заболевание желчевыводящих путей. Позже доктор Уильям Лэдд впервые успешно провел операцию в 1920 году, но атрезия желчевыводящих путей продолжала оставаться неблагоприятным результатом до 1950-х годов, когда доктор Морио Касаи впервые описал портоэнтеростомию путем разрезания проксимальной билиарной обструкции и создания петли Ру. . В настоящее время это считается стандартной процедурой и предлагается всем детям, перенесшим операцию. С развитием трансплантационной хирургии трансплантация печени стала возможным вариантом для детей, у которых либо не удалось восстановить отток желчи при первичной портоэнтеростомии по Касаи, либо у которых развился поздний цирроз печени.
Признаки и симптомы
У новорожденных наблюдаются стойкая желтуха, стул цвета глины и гепатомегалия. Желтуха у любого ребенка старше 14 дней больше не должна считаться физиологической, и ребенка следует обследовать. Более чем у половины детей с атрезией желчевыводящих путей вначале отмечается пигментированный стул, который в дальнейшем становится ахоличным, а по мере прогрессирования заболевания развиваются симптомы цирроза и печеночной недостаточности, проявляющиеся пальпаторно гепатомегалией, спленомегалией, асцитом, признаками портальной гипертензии, задержкой развития.
Причины и факторы риска
Этиология билиарной атрезии неизвестна. Теории предполагают множество этиологических и причинных факторов, как генетических, так и приобретенных. Приблизительно от 3% до 20% детей с атрезией желчевыводящих путей имеют какой-либо сопутствующий синдром или другой врожденный дефект, а атрезия желчевыводящих путей чаще встречается в определенных географических регионах. Вероятно, в патогенезе заболевания присутствует некоторый генетический компонент, хотя единой этиологии до сих пор не обнаружено. Сообщалось лишь о нескольких семейных случаях, и не было обнаружено повышения заболеваемости у близнецов.
Внепеченочные желчные протоки впервые становятся видны в виде выпячивания из преддверия желудка на 20-й день беременности, а внутрипеченочные желчные протоки — на 45-й день, которые формируются из примитивных гепатоцитов. Ворота печени представляют собой соединение между добавочными и внутрипеченочными желчными протоками, и успешное соединение имеет важное значение для развития открытой билиарной системы. Несиндромальный изолированный тип билиарной атрезии может быть результатом аномального ремоделирования ворот печени in utero. Это подтверждается тем фактом, что имеется сходство в окрашивании цитокератина в желчных путях у пациенток с атрезией желчных путей и в желчных протоках плода в первом триместре, что усиливает возможность атрезии желчных путей в результате патологического ремоделирования желчных протоков. в воротах печени с сохраненными фетальными желчными протоками.
Другие теории отдают предпочтение возможным приобретенным, воспалительным и инфекционным причинам патогенеза. Реовирус ротавируса типа 3 особо упоминается как их перинатальная модель на животных, вызывающая атрезию желчевыводящих путей; однако эти результаты не всегда наблюдались у людей.
Также были исследования, показывающие иммунологическое повреждение протоков у пациентов с атрезией желчевыводящих путей из-за повышенной экспрессии молекулы межклеточной адгезии ICAM-1 в желчных протоках.
Другие исследования подтверждают приобретенную этиологию с сезонной направленностью случаев, особенно в зимние месяцы, а также потому, что у 50% детей с этим заболеванием в более раннем возрасте был пигментированный стул, который затем становился глинистым.
Классификация.
Билиарная атрезия — это не отдельное заболевание, вызванное определенной этиологией, а скорее фенотип, возникающий в результате различных этиологий. Он широко классифицируется на синдромальные и несиндромальные изолированные варианты. Davenport и др. сгруппировали некоторые формы билиарной атрезии на основе общих признаков.
— Билиарная атрезия и синдром мальформации селезенки.
Атрезия желчевыводящих путей связана с полипликацией, сосудистыми аномалиями, в том числе с преренальным поражением воротной вены, разрывом полой вены, недержанием мочи, пороками сердца и транспозицией внутренних органов. В этом типе порок развития возникает на ранней стадии эмбриогенеза и вызывает другие аномалии. Материнский диабет, по-видимому, играет определенную роль, и женщины преобладают.
— Кистозная атрезия желчевыводящих путей.
Этот тип включает облитерацию билиарной системы с расширением кисты. Зарегистрированная заболеваемость составляет около 10% и имеет лучший прогноз.
— Цитомегаловирус IgM + ve ассоциированная атрезия желчевыводящих путей.
На этот тип приходится примерно 10% случаев. У этих детей выше уровень билирубина и АСТ, больше воспалительных инфильтратов во внепеченочном желчном аппарате при гистологическом исследовании. У этой группы больных прогноз неблагоприятный.
— Изолированная билиарная атрезия.
Это самая многочисленная группа, но этиология неизвестна.
Морфологическая классификация.
Морфологическая классификация основана на степени облитерации просвета желчных протоков. Японская ассоциация детских хирургов классифицировала его как:
- Тип I: облитерация общего желчного протока.
- Тип II а: облитерация общего печеночного протока.
- Тип IIb: облитерация общего желчного протока, печеночного протока, пузырного протока без аномалий желчного пузыря и кистозной дилатации ворот печени.
- III тип: облитерация холедоха, печеночного протока и пузырного протока без анастомоза протоков в печеночных воротах; это самый распространенный вариант.
Эпидемиология
Существовали значительные региональные различия в атрезии желчевыводящих путей: более высокая заболеваемость на Тайване и в Японии от 1 до 5 на 1000 живорождений и более низкие показатели в Англии и Уэльсе от 1 до 5 на 20 000. Некоторые небольшие серии также показали сезонные колебания. Остальные показали небольшое преимущество женщин.
Существуют географические различия между различными типами атрезии желчевыводящих путей: частота атрезии желчевыводящих путей и синдрома порока развития селезенки, зарегистрированная в европейских исследованиях, составляет 10%, а в Азии — намного ниже. В Китае было много сообщений об атрезии желчевыводящих путей, связанной с цитомегаловирусом IgM + ve.
Гистопатология
Гистологическое исследование образцов атрезии желчевыводящих путей показывает переменный фиброз печени, пролиферацию желчевыводящих путей, обструкцию желчевыводящих путей, холестаз и инфильтрацию воспалительными клетками. Среди всех признаков пролиферация желчевыводящих путей является высокочувствительным и специфическим маркером атрезии желчевыводящих путей.
Диагностика
Не существует единого высокоспецифичного метода, позволяющего точно отличить атрезию желчевыводящих путей от других причин конъюгированной гипербилирубинемии. Для постановки диагноза детям проводят серологическое, рентгенологическое и гистопатологическое исследования.
Лабораторные тесты.
При атрезии желчевыводящих путей повышены уровни прямого и непрямого билирубина, более повышена конъюгатная часть. Поскольку уровни щелочной фосфатазы повышены у детей из-за ремоделирования кости, следует измерить специфичную для печени 5′-нуклеотидазную фракцию щелочной фосфатазы. Гамма-глутамилтранспептидаза (ГГТП) присутствует в мембране желчных протоков и увеличивается в случаях обструкции желчевыводящих путей. GGTP обеспечивает диагностическую точность билиарной атрезии от 50% до 60%. Уровень сывороточных трансаминаз несколько повышен.
Визуальное исследование.
УЗИ — легкодоступное неинвазивное исследование, которое может дать ценную информацию о структуре печени, проходимости сосудов и асците; это также может исключить другие причины механической желтухи, такие как кисты желчного пузыря. УЗИ показывает, что желчный пузырь гипоплазирован или отсутствует. Это можно делать до или после еды; который покажет незаполненный желчный пузырь. В нем можно распознать симптом треугольного рубца; описывается как наличие твердого остатка проксимального желчного протока перед бифуркацией воротной вены. Однако некоторые авторы расходятся во мнениях относительно точности и специфичности этого признака. В антенатальном периоде дети с врожденной атрезией желчевыводящих путей могут быть идентифицированы с помощью ультразвукового исследования матери примерно на 20-й неделе беременности, что может облегчить раннее послеродовое ультразвуковое исследование и направление к врачу. Несмотря на простоту и доступность УЗИ, диагностическая точность этого метода диагностики атрезии составляет всего 78%.
— Гепатобилиарная сцинтиграфия.
В нем используется диизопропилиминодиуксусная кислота, меченная технецием (DIZIDA). Присутствие изотопа в кишечнике исключает атрезию желчевыводящих путей. Надежность этого теста снижается из-за высокого уровня конъюгированного билирубина. Он также имеет 10% ложноположительных или ложноотрицательных результатов.
Эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография.
Он не получил широкого распространения из-за ограниченной доступности зрительных труб для новорожденных, оснащенных боковым обзором. По мере накопления опыта и увеличения доступности метод, вероятно, будет использоваться в ситуациях, когда другие исследования не подтвердили диагноз.
Дуоденальное зондирование.
Аспирация окрашенной желчью дуоденальной жидкости исключает атрезию желчевыводящих путей. Этот тест широко не используется, потому что он инвазивен и не очень надежен.
Магнитно-резонансная томография (МРТ) и магнитно-резонансная холангиопанкреатография (МРХПГ).
Эти исследования обеспечивают большую точность, но их нелегко выполнить, поскольку они дороги и требуют седации, а также ограниченного разрешения в таком молодом возрасте.
Биопсия печени.
Биопсия печени позволяет с высокой точностью отличить атрезию от других причин холестатической желтухи. Признаки, указывающие на атрезию желчевыводящих путей, включают гиперплазию желчевыводящих путей, закупорку желчевыводящих путей, многоядерные гигантские клетки, очаговый паренхиматозный некроз печени, экстрамедуллярный гемопоэз и инфильтрацию воспалительными клетками. Среди этих признаков наиболее чувствительным и специфическим симптомом считается атрезия желчевыводящих путей.
Лечение
Хирургическое исследование является единственным методом точной и достоверной диагностики и лечения билиарной атрезии.
— Послеоперационная холангиография.
Послеоперационная холангиография позволяет поставить окончательный диагноз атрезии, препятствуя поступлению красителя во внутрипеченочные и внепеченочные желчные протоки.
— Портоэнтеростомия по Касаи.
Стандартной хирургической техникой является печеночная портоэнтеростомия по Ру (операция Касаи), при которой иссекают фиброзный остаток желчных путей, оперируют фиброзную портальную пластинку с рассечением до бифуркации воротной вены. Петля Roux-en-Y восстанавливает непрерывность желчи и кишечника и дренирует желчь.
В редких случаях, когда желчный пузырь и общий желчный проток непроходимы, может быть рассмотрена портохолецистомия. Однако этот анастомоз не такой гибкий, как стандартная петля Ру, и сообщалось о ревизиях по поводу рецидивирующей билиарной обструкции с худшими долгосрочными результатами. Характеризуется меньшей частотой холангитов. В некоторых случаях сообщалось о гепатикоеюноанастомозе с атрезией желчевыводящих путей I типа, но результаты уступают стандартной процедуре Касаи.
Некоторые препараты используются в качестве послеоперационных адъювантов для улучшения оттока желчи, широко описаны стероиды и урсодезоксихолевая кислота. Стероиды уменьшают воспалительную реакцию и способствуют оттоку желчи. В одном проспективном, рандомизированном, плацебо-контролируемом исследовании использовалась низкая доза преднизолона (2 мг/кг/день) и было показано значительное увеличение частоты излечения желтухи в группе стероидов, но без улучшения выживаемости. В другом исследовании START (Рандомизированное исследование стероидов при атрезии желчевыводящих путей) не было продемонстрировано положительного влияния высоких доз стероидов на просвет желчного протока через шесть месяцев после операции, а нежелательные явления, связанные со стероидами, возникали раньше. Урсодезоксихолевая кислота представляет собой гидрофильную желчную кислоту и обычно присутствует в количестве примерно от 1% до 4% от общего пула желчных кислот. Известно, что он способствует выведению желчи и часто назначается в послеоперационном периоде.
— Пересадка печени.
Трансплантация печени предлагается при запущенном циррозе или при неэффективности портоэнтеростомии по Касаи.
Прогноз
Основные факторы удовлетворительного исхода после портоэнтеростомии.
— Возраст первой операции.
Фиброз печени является фактором, зависящим от времени. Однако между возрастом портоэнтеростомии и исходом операции не было линейной зависимости. Это было продемонстрировано в анализе возрастных групп, который показал, что примерно до 90-дневного возраста при изолированной билиарной атрезии исход портоэнтеростомии не может определяться исключительно возрастом.
— Билиарная атрезия и синдром мальформации селезенки
Младенцы с атрезией желчевыводящих путей и синдромом порока развития селезенки меньше реагируют на операцию Касаи и имеют худший общий прогноз с более высоким риском смерти.
— CMV IgM + ve ассоциированная атрезия желчевыводящих путей.
Он несет в себе самый неблагоприятный исход и самый высокий риск смерти у новорожденных с атрезией.
— Успешное достижение послеоперационного оттока желчи.
Удовлетворительный желчный отток с хорошим просветом желчи после портоэнтеростомии обеспечивает наилучшие результаты выживаемости с нативной печенью. Nio и соавт. сообщили, что у большинства пациентов, проживших более 20 лет после ТЭЛА, после ТЭЛА были нормальные или умеренно повышенные функциональные пробы печени. Точно так же Uchida и др. сообщили, что уровни АСТ в сыворотке, измеренные через 1 год после TELA, были сильным предиктором дисфункции печени. Гупта и др. сообщили, что у пациентов, выздоровевших от желтухи, наблюдалось статистически значимое снижение ГГТ после портоэнтеростомии по сравнению с дооперационными уровнями.
— Размер микроскопических канальцев в портале.
Некоторые исследования показали, что размер микроскопических желчных протоков в перерезанном остатке желчного протока имеет прогностическое значение. Другие опровергли это утверждение.
Осложнения
Послеоперационные осложнения включают холангит, несостоятельность анастомоза, кишечную непроходимость, портальную гипертензию и гепатопульмональный синдром.
— Воспаление желчных протоков.
Точный механизм холангита неизвестен. Однако создание петли Ру с восстановлением кровотока в желудочно-кишечном тракте приводит к бактериальной колонизации петли и предрасполагает к развитию восходящего холангита. Воспаление желчных протоков отмечают в 50% случаев.
В прошлом хирурги испробовали несколько хирургических методов для снижения риска холангита, но ни один из них не помог.
У детей с холангитом наблюдается повышенная температура тела, усиление желтухи, повышение активности печеночных ферментов. Лечение должно быть быстрым и агрессивным с внутривенным введением антибиотиков широкого спектра действия с хорошим действием против грамотрицательных бактерий.
— Портальная гипертензия.
Большинство детей с атрезией желчевыводящих путей имеют высокое давление в воротной вене из-за фиброза печени. Поскольку фиброз печени зависит от времени, он коррелирует с возрастом при портоэнтеростомии и уровнями билирубина. Это плохой прогностический симптом, так как у большинства детей развивается портальная гипертензия, кровотечения из варикозно расширенных вен и терминальная печеночная недостаточность.
— Кровотечения из варикозных вен.
Варикоз пищевода развивается в среднем через 2-3 года после портоэнтеростомии по Касаи у 60% детей, из которых примерно у 30% возникает кровотечение. Всем детям с атрезией желчевыводящих путей рекомендуется эндоскопическое наблюдение. Пациентам с активным кровотечением требуется склеротерапия или лигирование.
— Асцит.
Причиной асцита может быть портальная гипертензия, гипоальбуминемия и гипонатриемия. Обычно рекомендуется лечение спиронолактоном.
— Внутрипеченочные кисты.
Желчные кисты или «озера» могут развиваться в печени больных с атрезией желчевыводящих путей и вызывать рецидивирующие эпизоды холангита. Рекомендуется длительное применение антибиотиков широкого спектра действия. Случаи, которые не реагируют, требуют пересадки печени.
— Гепатопульмональный синдром.
Этот синдром характеризуется цианозом, одышкой, гипоксией и «пальцами Гиппократа». Диффузное легочное шунтирование, как полагают, является результатом действия кишечных вазоактивных соединений в обход синусовой инактивации. Чтобы обратить этот процесс вспять, обычно требуется пересадка печени.
— Малигнизация.
Сообщалось о редких случаях злокачественного цирроза печени после портоэнтеростомии (гепатоцеллюлярная карцинома или холангиокарцинома).
