Острый лимфобластный лейкоз: что это такое, причины, симптомы, лечение и прогноз жизни

В этой статье объясняется, что такое острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ), симптомы и причины заболевания, а также способы его диагностики и лечения.

ВСЕ мешает процессу созревания лейкоцитов, называемых лимфоцитами. У пациента с ОЛЛ слишком много незрелых лейкоцитов (бластов) в костном мозге. Эти клетки не могут нормально функционировать. Они заменяют нормальные лейкоциты, эритроциты и тромбоциты.

Общая информации

Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) — наиболее распространенный вид рака у детей, но он также поражает взрослых всех возрастов. Злокачественная трансформация и неконтролируемая пролиферация аномально дифференцированных долгоживущих гемопоэтических клеток-предшественников приводят к образованию большого количества циркулирующих бластов, замещению нормального костного мозга раковыми клетками и возможной лейкемической инфильтрации ЦНС и семенников.

Симптомы включают усталость, бледность кожи, инфекцию, боль в костях, симптомы со стороны ЦНС (например, головную боль) и склонность к синякам и кровотечению. В большинстве случаев диагноз может быть поставлен путем исследования мазков периферической крови и костного мозга.

Лечение обычно включает комбинированную химиотерапию до достижения ремиссии, внутримозговую и системную химиотерапию и / или кортикостероиды для предотвращения нарушений ЦНС, иногда облучение черепа для нацеливания на инфильтрацию внутримозгового лейкоза, консолидирующую химиотерапию с трансплантацией стволовых клеток или без нее и до 3 поддерживающих химиотерапий. лет, чтобы избежать рецидива.

Частота встречаемости и факторы риска ОЛЛ

В целом, большинство злокачественных заболеваний кроветворения у детей (3-4 случая на 100 000 детей в год) вызваны венерическими заболеваниями, на которые приходится 75-80% всех онкологических заболеваний. OLL — наиболее распространенный вид рака у детей. У большинства детей болезнь диагностируется в возрасте до 14 лет, а пик заболеваемости приходится на возраст от 2 до 5 лет. У мальчиков заболеваемость несколько выше, чем у девочек.

У людей, которые ранее лечились от другого заболевания (обычно рака) лучевой или цитостатической химиотерапией, вероятность развития СКВ несколько выше. Дети с определенными генетическими нарушениями, такими как синдром Дауна, нейрофиброматоз I типа или первичные иммунодефициты, также имеют повышенный риск развития OLL.

Риск заражения вашего ребенка выше среднего, если у его брата или сестры-близнеца уже был диагностирован лейкоз.

Однако в большинстве случаев ОЛЛ ни один из этих факторов риска не может быть обнаружен, а причины заболевания остаются неизвестными.

По статистике, ежегодно около 500 детей и подростков в Германии в возрасте от 0 до 14 лет диагностируются с диагнозом БАС в Детском онкологическом регистре (Майнц). А общее количество людей в возрасте до 18 лет составляет от 550 до 600 в год. ВСЕМ можно заразиться в любом возрасте, а это значит, что взрослые также могут заразиться этим заболеванием. Однако наиболее частая форма острого лимфобластного лейкоза встречается у детей в возрасте от одного года до пяти лет. Мальчики страдают от этого заболевания немного больше, чем девочки.

Признаки и симптомы острого лимфобластного лейкоза

ALL имеет много разных симптомов и может действовать по-разному от человека к человеку. Однако большинство наблюдаемых симптомов связано с тяжелыми нарушениями кроветворения: избыток аномальных бластов при БАС связан с недостаточным количеством нормальных функциональных клеток крови.

Слабость, бледность, потеря аппетита, потеря веса и учащенное сердцебиение (тахикардия) — общие симптомы анемии и отравления раком. Дефицит тромбоцитов проявляется небольшими кровоизлияниями на коже и слизистых оболочках, кровоточивостью десен, кровотечением из носа и кишечника, синяками и ушибами. Лимфатические узлы, особенно шейные, подмышечные и паховые, часто увеличиваются из-за скопления пролиферативных клеток. Часто наблюдается также увеличение печени и селезенки — говорят о гепатоспленомегалии.

Боль в костях и суставах является обычным явлением, иногда возникают патологические (т. е. Вызванные болезнью) переломы костей. Частые инфекции могут возникать из-за недостаточного количества нормальных зрелых лейкоцитов. Лихорадка может быть вызвана инфекцией, вызванной лейкемией или раком. Иногда стойкая боль в горле, если ее не лечить антибиотиками, является симптомом острого лейкоза.

В некоторых случаях OLL вызывает изменения в других органах: в глазах, почках, яичках у мальчиков и яичниках у девочек, а у мальчиков чаще возникают изменения в половых органах. Нередко поражается центральная нервная система — нейроблейкемия.

Поскольку все наблюдаемые симптомы могут быть связаны с другими заболеваниями и не относятся к ОЛЛ, перед началом лечения требуется лабораторная диагностика, которая проводится в срочном порядке в условиях стационара.

Какие бывают формы ОЛЛ?

Когда ребенок заболевает, это означает, что незрелые клетки-предшественники лимфоцитов мутировали (злокачественные) в организме. Клетки-предшественники (или клетки-предшественники) могут быть повреждены (мутированы) в любое время, пока клетка все еще созревает. Таким образом, по мере роста молодая клетка проходит разные стадии созревания и может разрушаться на любой стадии созревания. Это означает, что не только разные подгруппы лимфоцитов могут мутировать, но также могут происходить разрушения на любой начальной стадии развития клеток. По этой причине у пораженных детей диагностируются разные формы ОЛЛ.

Например, все так называемые формы B-ALL (врачи также могут говорить о B-клеточном лейкозе или лейкемии B-линии) происходят из клеток-предшественников B-клеток. Формы Т-ОЛЛ (врачи могут также относиться к Т-клеточной или Т-линии лейкемии) происходят из клеток-предшественников Т-клеток. Если мутация происходит на очень ранней стадии созревания клеток, название формы заболевания должно включать префикс «пред». Выделяют следующие формы или подтипы ВСЕХ:

• ВСЕ до B-клеток (теперь обычно называют про-B-ALL; также может называться B-I, или про-B-клеточный ВСЕ, или ВСЕ с нулевыми ячейками)
• B-II-ALL (или «нормальный» тип)
• Пре-клеточная LLV (B-III)
• Зрелые клетки (B-IV) LLV
• ПРО- и пре-Т-клеточные ВСЕ
• корковые Т-клетки ALL
• Зрелые Т-клетки ВСЕ

Важно знать, что сама болезнь — ОЛЛ — имеет разные формы или подварианты. Они сильно отличаются друг от друга, а значит, болезнь может иметь совершенно разное течение, и шансы на выздоровление (на языке специалистов — прогноз) тоже разные. Когда врачи решают, как лечить больного ребенка, они учитывают все отличия и особенности.

Почему дети заболевают ОЛЛ?

Никто точно не знает, почему дети заболевают острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ). Известно, что ребенок заболевает, когда незрелая клетка-предшественница лимфоцита начинает превращаться в злокачественную. С этих изменений начинается генетическая мутация клетки. Однако чаще остается неясным, почему произошло генетическое изменение и почему одни дети с такими изменениями заболели, а другие — нет.

Например, у младенцев с БАС есть генная мутация, которая уже обнаружена у новорожденных. Но чтобы ребенок заболел, нужны годы. Однако не у каждого ребенка с этой мутацией гена разовьется БАС. Это говорит о том, что существует не только генетическая предрасположенность, но и другие внешние причины. Дети могут заболеть при сочетании нескольких различных факторов риска.

Известно, что дети и подростки с определенными врожденными или приобретенными иммунодефицитами или с определенными хромосомными аномалиями (такими как синдром Дауна или анемия Фанкони) предрасположены к развитию одной из форм лимфобластного лейкоза. Рентген, некоторые химические вещества и лекарства, а также некоторые вирусы также могут способствовать лейкемии. Но не каждый ребенок может быть уверен, что именно вызвало заболевание.

Диагностика

БАС изменяет нормальную клиническую картину крови: снижается уровень эритроцитов и тромбоцитов, появляются бласты. Возможен очень высокий лейкоцитоз, но, вопреки распространенному мнению, он возникает не во всех случаях. В целом надежный диагноз можно поставить только при исследовании образца костного мозга; для этого необходимо провести пункцию костного мозга.

При морфологическом исследовании диагностируется острый лимфобластный лейкоз, когда в костном мозге обнаруживается более 25% бластов (иначе это может быть лимфобластная лимфома). Однако обязательны более тонкие тесты: цитохимический (окрашивание клеток для точного определения их природы), цитогенетический (изучение структуры хромосом в лейкозных клетках) и иммунофенотипирование (тестирование белковых молекул на поверхности клеток). Дело в том, что очень важно не только надежно отличить ОЛЛ от острого миелоидного лейкоза, но и идентифицировать конкретный вариант ОЛЛ, поскольку он оказывает сильное влияние на терапию и прогноз этого заболевания.

Например, OLL может быть B-клеточной (около 80% случаев) или T-клеткой по своей природе в зависимости от того, принадлежат ли лейкемические клетки к линии B или T. В зависимости от «зрелости» бластов, среди B leukemias.- и Т-лимфоцитов существует несколько вариантов, идентификация которых на основе иммунофенотипирования важна для определения стратегии лечения. Генетические характеристики раковых клеток также становятся все более важными при определении методов лечения.

При диагностике ОЛЛ следует также исследовать центральную нервную систему. Анализируя спинномозговую жидкость (ЦСЖ), можно определить, есть ли у пациента нейробластома — заболевание центральной нервной системы. Образец спинномозговой жидкости получают путем пункции позвоночного канала.

Также возможны дополнительные диагностические процедуры для исследования пораженных лимфатических узлов и внутренних органов — компьютерная томография (КТ), УЗИ (УЗИ) и так далее.

Диагностические исследования позволяют определить группу риска для каждого пациента, от которой зависит прогноз и планируемое лечение. Например, существует стандартный риск, высокий риск и т. д. Отнесение к той или иной группе зависит от многих факторов. Упомянем некоторые из них.

• Возраст пациента: менее 1 года или более 10 лет считается менее благоприятным.
• Количество лейкоцитов: ваш риск увеличивается, если количество лейкоцитов на момент постановки диагноза очень высокое.
• Традиционно считается, что Т-клеточный ОЛЛ у детей несет немного более высокий риск, чем В-клеточный ОЛЛ.
• Хромосомные аномалии лейкозных клеток, связанные с количеством хромосом и транслокациями. Некоторые из них затрудняют лечение болезни. Например, транслокация филадельфийской t (9; 22) хромосомы требует использования дополнительных таргетных препаратов в терапии. Транслокация t (4; 11) часто требует трансплантации костного мозга. В то же время, например, транслокация t (12; 21) чаще всего связана с относительно хорошим прогнозом.
• Распространение OLL на органы, отличные от костного мозга (например, нейроблейкемия), определяет больший риск.
• При раннем лейкозе или рецидиве риск значительно увеличивается.

Особенности лечения

Лечение острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) включает два этапа. Первый шаг — уничтожить лейкозные клетки в крови, тем самым добившись ремиссии болезни. Второй шаг — уничтожить остаточную болезнь, чтобы не допустить рецидива.

Профилактическая лечебная терапия ЦНС (лечебная терапия ЦНС) обычно проводится на каждом этапе. При этом типе лечения химиотерапия направляется непосредственно на мембраны, окружающие спинной мозг, чтобы достичь лейкемических клеток, что невозможно при традиционной химиотерапии.

Системная химиотерапия может проводиться одновременно для уничтожения злокачественных клеток во всех частях тела, или местная химиотерапия может применяться для уничтожения злокачественного процесса в определенных частях тела.

Химиотерапия с трансплантацией стволовых клеток

Этот тип лечения острого лимфобластного лейкоза позволяет проводить более агрессивную терапию рака с более высокими дозами химиотерапии и / или лучевой терапии. При таком стационарном лечении разрушаются не только клетки злокачественной миеломы, но и здоровые клетки кроветворной системы в костном мозге. После разрушения этих клеток здоровые стволовые клетки пересаживаются через большую вену на шее или груди пациента. Пересаженные здоровые стволовые клетки, которые могут быть аутологичными (взятыми из здоровых частей тела пациента) или аллогенными (донорскими), затем образуют здоровые клетки крови.

Пациенты с ОЛЛ, плохо переносящие лечение

Примерно треть пациентов с острым лимфобластным лейкозом — люди пожилого возраста (> 1,5 года).
65). Пожилые пациенты с ОЛЛ чаще имеют предшественников В-клеток и подвергаются большему риску заболеваний и более сложных цитогенетических синдромов, включая филадельфийскую хромосому (Ph +) -положительную или транслокацию t (v; 11q23), а также нарушения недифференцированного MLL перестройка гена лейкемии (KMT2A).

Некоторые, но не все пациенты пожилого возраста могут переносить стандартную индукционную терапию. Последующие схемы лечения (профилактика нарушений ЦНС, закрепление или усиление ремиссии, поддерживающая терапия) зависят от сопутствующих заболеваний и состояния пациента. Например, пожилые пациенты с множественными сопутствующими заболеваниями, а также пациенты с плохим здоровьем могут получать мягкую индукционную терапию без консолидации или поддерживающего режима. У пожилых пациентов с Ph + ALL использование ингибиторов тирозинкиназы (например, иматиниба, дазатиниба) в сочетании с кортикостероидами, вводимых с низкоинтенсивной химиотерапией или без нее, приводило к 95-100% полной ремиссии с 45-50% отсутствием 2-летнего периода. выживаемость, рецидивы и примерно 70% 2-летняя общая выживаемость. Для пожилых пациентов с OSL в первой полной ремиссии альтернативой является мини-трансплантация немиелоаблативных или аллогенных гемопоэтических стволовых клеток.

Таргетная иммунотерапия, доступная для лечения рецидивов или рефрактерных OLL, все чаще используется для лечения пожилых пациентов с OLL в клинических испытаниях или в клинической практике.

Пожилые пациенты с ОЛЛ, вероятно, хуже переносят аспарагиназу, чем более молодые пациенты.

Рецидивирующий или рефрактерный ОЛЛ

Клетки лейкемии могут снова появиться в костном мозге, ЦНС, семенниках и других органах. Наиболее опасен рецидив заболевания костного мозга. Хотя новый курс химиотерапии приводит ко второй ремиссии у большинства детей и примерно у трети взрослых, последующие ремиссии обычно недолговечны. После химиотерапии лишь небольшой процент пациентов с ранним рецидивом заболевания спинного мозга достигает длительной вторичной ремиссии без рецидива или выздоровления.

Новые методы иммунотерапии показывают впечатляющие результаты при рецидивирующей и рефрактерной ОЛЛ. Антитела, такие как блинатумомаб, которые привлекают Т-клетки к лейкемическим бластам, эффективны при рецидивирующем / рефрактерном OLL. Химерный антигенный рецептор Т-лимфоцитов (CAR-T), созданный и полученный из Т-клеток пациента, был эффективным в индукции ремиссии у пациента с рецидивирующим ОЛЛ, хотя он был высокотоксичным (2).

Доступные иммунотерапевтические препараты для рецидивирующей или рефрактерной ОЛЛ включают:

• Блинатумомаб
• Инотузумаб озогамицин
• Тисагенлейкель

Блинатумомаб, биоспецифический активатор Т-лимфоцитов CD3, нацеленный на CD19, продлевает общую выживаемость у детей и взрослых с рецидивирующим или рефрактерным прелейкозным ОЛЛ, как Ph +, так и Ph-. Опасные для жизни токсические эффекты могут включать синдром высвобождения цитокинов и симптомы токсического поражения нервной системы (например, судороги, энцефалопатию с нарушением сознания и нарушением речи, координации и / или равновесия). Может потребоваться прервать или прекратить прием блинатумомаба с или без высоких доз дексаметазона. Наиболее частыми неврологическими симптомами после применения блинатумомаба являются головные боли и тремор (3).

Инотузумаб озогамицин, антитело к CD22, нагруженное калихеамицином, также доступен для использования у взрослых с рецидивирующим или рефрактерным про-B ALL. Одно исследование показало, что частота ремиссии была значительно выше после 1-2 курсов терапии инотузумабом плюс озогамицин по сравнению со стандартной химиотерапией (4). Инотузумаб может вызывать гепатотоксичность, включая смертельные и опасные для жизни веноокклюзионные заболевания, и его использование связано с более высокой посттрансплантационной смертностью, независимо от рецидива заболевания.

Тисагенлекель, генетически модифицированная аутологичная Т-клеточная иммунотерапия, нацеленная на CD19, доступна для лечения пациентов в возрасте до 25 лет с неоперабельным предшественником В-клеток OLL или со вторым или последующим рецидивом. Возможны синдром высвобождения цитокинов и опасная для жизни или фатальная неврологическая токсичность (5).

Другие препараты, которые доступны в настоящее время, но для которых клинически значимые результаты не были убедительно продемонстрированы, включают:

• Липосомальный винкристин (алкалоид барвинка): для взрослых с Ph-отрицательным OLL, по крайней мере, во время второго рецидива или прогрессирования, несмотря на ≥2 курсов противолейкозной терапии.
• Клофарабин (аналог пуриновых нуклеозидов): для пациентов в возрасте от 1 до 21 года с рецидивирующим или рефрактерным OLL после ≥2 предшествующих схем.
• Аналог пролекарства неларабина арабинозида гуанозида (пуриновый нуклеозид): для Т-отрицательных клеток, недостаточности OLL или рецидива после ≥ 2 предшествующих схем лечения.

Трансплантация стволовых клеток в присутствии HLA-идентичных братьев и сестер после индукционной химиотерапии или иммунотерапии, скорее всего, приведет к долговременной ремиссии или излечению. Иногда используются клетки от других родственных доноров или от доноров, несовместимых с реципиентом. Трансплантация пациентам применяется редко>.
65 лет, так как вероятность положительного результата очень мала, а побочные эффекты могут быть фатальными.

Пациентам с рецидивом поражения ЦНС внутривенно метотрексат (с цитарабином или кортикостероидами или без них) следует вводить два раза в неделю до исчезновения всех симптомов. Роль длительного приема препаратов внутри очага поражения и облучения ЦНС остается неясной.

Рецидив яичка может клинически проявляться в виде безболезненного плотного увеличения яичка или может быть обнаружен при биопсии. Если есть клинические признаки одностороннего поражения, требуется биопсия неповрежденного яичка. Лечение включает лучевую терапию пораженного яичка и системную реиндукцию.

Поддерживающая терапия

Поддерживающая терапия при остром лейкозе аналогична и может включать:

• Переливание крови
• Антибактериальные препараты
• Гидратация и ощелачивание мочи
• Психологическая поддержка

По показаниям пациентам с кровотечением или анемией назначают переливание эритроцитов, а иногда и тромбоцитов. Профилактическое переливание тромбоцитов проводится, когда количество тромбоцитов упало до 13 лет, людям с высоким риском развития инвазивных инфекций, вызванных Aspergillus и Candida (например, Реципиенты гемопоэтических стволовых клеток с реакцией «трансплантат против хозяина») из-за иммуносупрессии. Пациентам с лекарственной иммуносупрессией (например, при длительной терапии кортикостероидами для лечения ХПЛ) для предотвращения пневмонии, вызванной P. jirovecii, назначают триметоприм / сульфаметоксазол (TMP / SMX), дапсон, атовахон или пентамидин. Профилактика ацикловиром или валацикловиром обычно рекомендуется всем пациентам.

Гидратация, подщелачивание мочи внутривенным введением бикарбоната натрия, использование аллопуринола или расбуриказы может предотвращать, а также лечить развитие гиперурикемии, гиперфосфатемии, гипокальциемии и гиперкальциемии (то есть синдрома лизиса опухоли), которые вызваны быстрым лизисом опухолевых клеток во время начальной терапии. в OLF. Гиперурикемия сводится к минимуму путем назначения аллопуринола (ингибитор ксантиноксидазы) или расбуриказы — незарегистрированного РФ (рекомбинантная уратоксидаза) перед химиотерапией, что снижает превращение ксантина в мочевую кислоту.

Психологическая поддержка может помочь пациентам и их семьям преодолеть шок от болезни и трудности, связанные с лечением этого потенциально опасного для жизни состояния.

Прогноз (исход) при лечении острого лимфобластного лейкоза

Выживаемость пациентов с ОЛЛ низкого риска может составлять более 95%.

Если у вас рефрактерная (без ответа) или рецидивирующая форма ОЛЛ, врачи обсудят дальнейшие варианты лечения.

Литература

• Берри Д.А., Чжоу С., Хигли Х. и др.: Связь минимальной остаточной болезни с клиническим исходом при остром лимфобластном лейкозе у детей и взрослых: метаанализ. JAMA Oncol 3 (7): e170580, 2017. doi: 10.1001 / jamaoncol.2017.0580
• Lee DW, Kochenderfer JN, Stetler-Stevenson M, et al: Т-клетки, экспрессирующие рецепторы химерного антигена CD19, для острого лимфобластного лейкоза у детей и молодых людей: испытание фазы 1 с увеличением дозы. Lancet385 (9967): 517-528, 2015.
• Kantarjian H, Stein A, Gökbuget N, et al: Blinatumomab по сравнению с химиотерапией в лечении запущенного острого лимфобластного лейкоза. N Engl J Med 376 (9): 836-847, 2017.
• Kantarjian HM, DeAngelo DJ, Stelljes M, et al: Inotuzumab ozogamicin по сравнению со стандартной терапией острого лимфобластного лейкоза. N Engl J Med 375 (8): 740-753, 2016.
• Maude SL, Laetsch TW, Buechner J, et al: Tisagenlecleucel у детей и молодых людей с B-клеточной лимфобластной лейкемией. N Engl J Med 378 (5): 439-448, 2018.