Талассемия: что это за болезнь, симптомы, анализы, типы (классификация)

Что такое талассемия?

Талассемия (анемия Кули) представляет собой группу наследственных заболеваний, которые влияют на количество гемоглобина, вырабатываемого человеком. Гемоглобин принадлежит к семейству соединений, состоящих из гема (железосодержащего комплекса) и различных глобинов (белковых цепочек, окружающих гемовый комплекс).

Молекулы гемоглобина (Hb) присутствуют во всех эритроцитах и ​​являются причиной их красного цвета. Они связывают кислород в легких, переносят его по кровотоку и выделяют в ткани организма. Различные типы гемоглобина классифицируются в соответствии с типом белковых цепей, которые они содержат.

Нормальный гемоглобин взрослого человека включает:

• Гемоглобин А (составляет от 95% до 98% гемоглобина взрослого человека). HbA содержит две альфа-(α) белковые цепи и две бета-(β)-цепи.
• HbA2 (примерно от 2% до 3,5% гемоглобина взрослого человека) имеет две альфа (α) и две дельта (δ) цепи.
• HbF (до 2%). Это основной гемоглобин, вырабатываемый плодом во время беременности. Его производство обычно падает до низкого уровня в течение года после рождения. HbF имеет две альфа (α) и две гамма (γ) цепи.

Мутации в генах, кодирующих цепи глобина, могут вызывать аномалии в продукции гемоглобина. Есть 4 гена, которые кодируют цепи альфа-глобина, и 2 гена, которые кодируют цепи бета-глобина.

Наследственные нарушения выработки гемоглобина делятся на две категории:

• Талассемия: снижение выработки нормального гемоглобина
• Гемоглобинопатия: производство аномальной молекулы гемоглобина

Талассемии представляют собой группу заболеваний, при которых мутации в одном или нескольких генах альфа- или бета-глобина снижают количество продуцируемого HbA. Это приводит к снижению уровня HbA, относительному увеличению уровней более мелких гемоглобинов HbA2 и HbF и, возможно, к обнаружению атипичных типов гемоглобина.

Талассемии обычно классифицируют по типу цепи глобина, синтез которой снижен.

Классификация талассемии

Альфа-талассемия

Альфа-талассемия является результатом делеции или мутации в одной или нескольких копиях гена 4-альфа-глобина. Чем больше генов поражено болезнью, тем ниже выработка альфа-глобина. Четыре различных типа альфа-талассемии включают:

• Признак альфа-талассемии (1 пораженный ген). У молчаливого носителя будут нормальные уровни гемоглобина и маркеры эритроцитов, которые являются нормальными или показывают слегка пониженный MCH (гипохромия). Носители могут передать пораженный ген своему потомству. Часто таких людей выявляют только после рождения ребенка с заболеванием HbH или признаком альфа-талассемии.
• Признак альфа-талассемии (2 пораженных гена). Пациенты с альфа-талассемией имеют более мелкие (микроцитарные), бледные (гипохромные) эритроциты и легкую хроническую анемию, но обычно не испытывают никаких симптомов. Это анемия, которая не реагирует на добавки железа. Диагноз альфа-талассемии обычно ставится после исключения других причин микроцитарной анемии. Подтверждающий тест с анализом ДНК является важной частью диагностики альфа-талассемии, поскольку на каждой хромосоме имеется две копии (HbA1 и HbA2) гена альфа-цепи. Если человек потерял обе копии одной и той же хромосомы, это имеет другие последствия в виде передачи более тяжелой формы болезни своим детям, чем если бы он потерял по одной копии каждой из двух разных хромосом. См. раздел о тестировании ДНК ниже.
• Болезнь гемоглобина Н (затронуты 3 гена). В этом состоянии значительное уменьшение количества продуцируемых цепей альфа-глобина вызывает избыток бета-цепей, которые затем объединяются в тетрамеры бета4 (группы из 4 бета-цепей), известные как гемоглобин H. Болезнь HbH может вызывать анемию от умеренной до тяжелой и спленомегалия (увеличение селезенки). Клиническая картина, связанная с болезнью HbH, чрезвычайно разнообразна. Некоторые люди протекают бессимптомно, в то время как у других наблюдается тяжелая анемия. Болезнь гемоглобина H чаще всего встречается у людей юго-восточного или восточного средиземноморского происхождения.
• Большая альфа-талассемия (также называемая гидроцефалией плода, поражены 4 гена). Это самая тяжелая форма альфа-талассемии. В этих условиях альфа-глобин не вырабатывается, следовательно, не вырабатываются ни HbA, ни HbF. Плоды, пораженные альфа-талассемией, становятся анемичными на ранних сроках беременности. Они становятся опухшими (задерживают жидкость) и часто имеют увеличенное сердце и печень. Этот диагноз часто ставится на последних месяцах беременности, когда УЗИ плода показывает, что плод вздут. Примерно в 80% случаев у матери развивается токсикоз и может развиться тяжелое послеродовое кровотечение. Младенцы с тяжелой альфа-талассемией обычно рождаются недоношенными, мертворожденными или умирают вскоре после рождения.

Люди с альфа-талассемией могут быть неправильно диагностированы небрежными врачами как дефицит железа, поскольку дефицит железа также приводит к появлению мелких бледных (микроцитарных гипохромных) эритроцитов.

Важно, чтобы лечение препаратами железа у больных талассемией назначалось только тогда, когда специфические тесты на содержание железа (ферритин, сывороточное железо, TIBC, трансферрин) подтвердили дефицит железа. Это особенно важно при альфа-талассемии, когда маловероятно развитие опасной перегрузки железом.

Альфа-талассемия чаще всего встречается у жителей Юго-Восточной Азии, Южного Китая, Ближнего Востока, Индии, Африки и средиземноморской национальности.

Бета-талассемия

Бета-талассемия вызывается мутациями в одном или обоих генах бета-глобина. Выявлено от 100 до 200 мутаций, но только около 20 являются общими.

Тяжесть анемии, вызванной бета-талассемией, зависит от того, какие мутации присутствуют и снижают ли они выработку бета-глобина (бета + талассемия) или устраняют ее полностью (бета-талассемия). Различают следующие типы бета-талассемии:

• Бета-талассемия с отличительной чертой. У человека с этим заболеванием есть один нормальный ген и один с мутацией. Обычно у них нет никаких проблем со здоровьем, кроме микроцитоза (маленькие эритроциты) и возможной легкой анемии, которая не поддается добавкам железа. Эта генная мутация может передаваться детям человека.
• Промежуточная талассемия. В этом состоянии у пациента есть два аномальных гена, но все еще вырабатывается некоторое количество бета-глобина. Тяжесть возникающей анемии и проблемы со здоровьем зависят от текущих мутаций. Разделительной линией между промежуточной талассемией и большой талассемией является степень анемии, а также количество и частота переливаний крови, необходимых для ее лечения. Людям с непрямой талассемией иногда требуется переливание крови, но не регулярно.
• Большая талассемия. Это самая тяжелая форма бета-талассемии. У пациента есть два аномальных гена, которые вызывают значительное снижение или отсутствие производства бета-глобина, предотвращая производство значительных количеств HbA. Состояние обычно появляется после 3-месячного возраста и вызывает опасную для жизни анемию. Эта анемия требует регулярных переливаний крови на протяжении всей жизни и постоянной медицинской помощи. Со временем эти частые переливания приводят к тому, что в организме становится слишком много железа. Если его не лечить, этот избыток железа может накапливаться в печени, сердце и других органах и может привести к преждевременной смерти от органной недостаточности.

Другие формы талассемии возникают, когда ген бета-талассемии наследуется в сочетании с геном варианта гемоглобина. Наиболее важные из них:

• HbE — бета-талассемия. HbE — один из наиболее распространенных вариантов гемоглобина, встречающийся в основном у людей юго-восточного происхождения. Если человек наследует один ген HbE и один ген бета-талассемии, эта комбинация провоцирует HbE-бета-талассемию, которая вызывает анемию средней тяжести, сходную с непрямой бета-талассемией.
• HbS — бета-талассемия или серповидно-клеточная — бета-талассемия. HbS является одним из наиболее известных вариантов гемоглобина. Наследование одного гена HbS и одного гена бета-талассемии вызывает HbS-бета-талассемию. Тяжесть заболевания зависит от количества бета-глобина, продуцируемого бета-геном. Если бета-глобин не вырабатывается, клиническая картина практически идентична таковой при серповидноклеточной анемии.

Какие обследования, анализы нужны?

Общий клинический анализ крови (ОАК). ОАК – это анализ клеток и жидкости в крови. Помимо прочего, общий анализ крови сообщит вашему врачу, сколько в крови эритроцитов, сколько гемоглобина в крови, и поможет измерить размер и форму присутствующих эритроцитов. Эти переменные называются эритроцитарными индексами и включают MCH (средний корпускулярный гемоглобин) и MCV (средний корпускулярный объем) как измерения содержания гемоглобина и размера эритроцитов.

Низкий MCH или MCV часто является первым симптомом талассемии. Если уровень MCH или MCV низкий, а дефицит железа исключен, человек может быть носителем талассемии. При наличии дефицита железа трудно исключить талассемию.

Микроскопическое исследование мазка крови. В этом исследовании тонкий микроскопический слой крови исследуется на предметном стекле под микроскопом. Количество и тип лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов можно подсчитать вручную и оценить, являются ли они нормальными и зрелыми. Различные аномалии влияют на правильное производство клеток крови. При талассемии эритроциты часто являются микроцитарными (мелкими) с низким MCV. Они также могут:

• Быть гипохромным (бледным — указывает на более низкий уровень гемоглобина, чем обычно).
• Они различаются по размеру (анизоцитоз) и форме (пойкилоцитоз).
• Быть эмбрионом (ненормально для зрелого эритроцита).
• Быть искаженным, похожим на яблоки под микроскопом.

Анализ железа. Анализы могут включать: железо, ферритин, UIBC, TIBC и процент насыщения трансферрина. Эти тесты измеряют различные аспекты хранения и использования железа в организме. Они помогают определить, является ли дефицит железа причиной и/или ухудшением состояния анемии у пациента. Один или несколько пациентов с талассемией также могут находиться под наблюдением на предмет перегрузки железом.

Оценка гемоглобинопатии (Hb). Этот тест измеряет тип и относительное количество гемоглобина, присутствующего в эритроцитах. Гемоглобин А, состоящий из альфа- и бета-глобина, является основным нормальным типом гемоглобина, обнаруживаемым у взрослых. Более высокий процент HbA2 и/или HbF обычно наблюдается при симптоме бета-талассемии. HbH можно увидеть при альфа-талассемии, но только в том случае, если по крайней мере два из четырех альфа-генов делетированы или мутированы.

Анализ ДНК Во многих случаях анализ ДНК не требуется, так как диагноз может быть поставлен на основании результатов вышеперечисленных анализов. Тестирование ДНК чаще всего используется в семьях с альфа-талассемией. Этот тест используется для изучения делеций и мутаций в генах, которые продуцируют альфа- и, реже, бета-глобины.

Семейные тесты могут проводиться для оценки статуса вектора и типов мутаций, присутствующих у других членов семьи. Анализ ДНК является важным инструментом для установления окончательного диагноза талассемии. Особенно при альфа-талассемии важно, имеет ли человек с признаком альфа-талассемии два мутантных гена на одной хромосоме или по одному на каждой хромосоме.

Лечение талассемии

Большинство людей с талассемией не нуждаются в лечении. Всем, у кого диагностирована талассемия, планирующим создать семью, настоятельно рекомендуется обратиться за генетической консультацией, чтобы понять последствия для их потомства. Лаборатория должна провести генетический тест партнера, чтобы консультант по генетическим вопросам мог предоставить точную информацию о риске передачи пораженных генов своим детям и степени тяжести талассемии или гемоглобинопатии, которые могут развиться.

Пациенты с гемоглобином H или непрямой бета-талассемией будут страдать от анемии различной степени на протяжении всей жизни. Они могут вести относительно нормальную жизнь, но требуют регулярного наблюдения и могут нуждаться в периодических переливаниях крови.

Добавки фолиевой кислоты часто назначают для контроля анемии, но следует избегать добавок железа, если дефицит железа не подтвержден более конкретными тестами.

Часто изменения количества эритроцитов наблюдаются во время беременности женщины, что иногда может привести к тяжелой анемии. Понимание влияния диагноза талассемии на течение беременности и возможных последствий для здоровья потомства пары является одной из наиболее важных причин для постановки точного диагноза талассемии.

Пациентам с бета-талассемией обычно требуется переливание крови каждые 3-4 недели пожизненно. Эти переливания помогают поддерживать уровень гемоглобина на достаточно высоком уровне, чтобы снабжать организм кислородом и предотвращать задержку роста и повреждение органов.

Однако частые переливания повышают уровень железа до токсического уровня, что приводит к накоплению железа в печени, сердце и других органах.

Регулярная терапия хелатами железа используется для снижения уровня железа в организме путем введения препарата, который связывается с железом и помогает выводить его из организма с мочой. Пациентам также часто может потребоваться спленэктомия (хирургическая операция по удалению селезенки).

Дети с тяжелой альфа-талассемией обычно рождаются преждевременно, мертворожденными или умирают вскоре после рождения. Лечение направлено на выявление состояния и прерывание беременности или мониторинг осложнений у матери.

Было показано, что экспериментальные методы лечения, такие как переливание крови плода, были успешными после рождения в очень немногих случаях.