Болезнь Канавана: что это такое, симптомы, лечение, прогноз

Что такое болезнь Канавана?

Болезнь Канавана (также называемая губчатой ​​дегенерацией, болезнью Канавана-ван-Богарта-Бертрана) — редкое генетическое неврологическое заболевание, характеризующееся губчатой ​​дегенерацией белого вещества головного мозга. Больные дети при рождении выглядят нормальными, но обычно в возрасте 3-6 месяцев начинают проявляться первые симптомы. Симптомы могут включать аномально большую голову (макроцефалия), отсутствие контроля над головой, снижение мышечного тонуса, приводящее к сонливости, и задержки в достижении основных этапов развития, таких как самостоятельное сидение и ходьба.

У большинства пораженных детей к 10 годам развиваются опасные для жизни осложнения. Болезнь Канавана вызывается мутациями в гене аспарацилазы (ген ASPA), которые влияют на расщепление (метаболизм) N-ацетил-L-аспарагиновой кислоты (NAA). Наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Болезнь Канавана относится к группе заболеваний, называемых лейкодистрофиями. Лейкодистрофии представляют собой группу редких прогрессирующих метаболических генетических нарушений, поражающих головной и спинной мозг и часто нервы вне центральной нервной системы (периферические нервы).

Каждый тип лейкодистрофии вызывается дефектом определенного гена, который приводит к аномальному развитию одного из как минимум 10 различных химических веществ, составляющих белое вещество головного мозга. Белое вещество представляет собой ткань, состоящую из нервных волокон. Многие из этих нервных волокон покрыты набором жиров (липидов) и белков, называемых миелином. Миелин, который в совокупности можно назвать миелиновой оболочкой, защищает нервные волокна, действует как изолятор и увеличивает скорость передачи нервных сигналов.

Признаки и симптомы

Симптомы и течение болезни Канавана варьируются от человека к человеку. Расстройство обычно появляется в возрасте 3-6 месяцев, и начальные симптомы обычно включают:

• крайне плохой контроль над головой;
• неестественно большая голова (макроцефалия);
• снижение мышечного тонуса (мышечная гипотония);
• слабость и сонливость.

Больные дети могут быть вялыми, вялыми или раздражительными. У некоторых пациентов возникают трудности с глотанием (дисфагия), что приводит к трудностям при кормлении.

Больные дети отстают в достижении основных этапов развития (например, не могут сидеть или стоять без посторонней помощи) и в большинстве своем никогда не ходят самостоятельно. В младенчестве также наблюдается прогрессирующая потеря способностей, требующая умственной и мышечной координации (психомоторная регрессия) и умственная отсталость. Большинство пострадавших детей могут научиться улыбаться, смеяться, смотреть вверх и общаться.

Дополнительные симптомы, с которыми сталкиваются пострадавшие, включают:

• эпилепсия;
• нарушение сна/бессонница;
• трудности с едой;
• носовая регургитация;
• регургитация кислоты из желудка в пищевод (рефлюкс), иногда с рвотой
• ухудшение состояния глазных нервов (зрительных нервов), которые передают импульсы от богатой нервами оболочки глаза (сетчатки) в головной мозг (атрофия зрительного нерва).

Атрофия зрительного нерва может привести к снижению зрения. В большинстве случаев слух не нарушен, но возможна потеря слуха.

С возрастом у больных детей гипотония может переходить в спастичность, которая характеризуется непроизвольными сокращениями мышц, вызывающими медленные, скованные движения ног. У больных детей может возникать децеребральная ригидность (повышение тонуса мышц-разгибателей и относительное расслабление мышц-сгибателей) или параличи.

Болезнь Канавана в конечном итоге приводит к опасным для жизни осложнениям, однако тяжесть и прогрессирование заболевания различаются. У некоторых пациентов развиваются опасные для жизни осложнения в младенчестве, у других — в подростковом возрасте.

Причины

Болезнь Канавана вызывается аномалией или изменением (мутацией) в гене аспартоацилазы (ASPA). Эта мутация наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Генетические аномалии определяются комбинацией генов данного признака, обнаруженных в отцовских и материнских хромосомах.

Рецессивные генетические нарушения возникают, когда человек наследует один и тот же аномальный ген одного признака от каждого из своих родителей. Если у человека есть один нормальный ген и один ген с болезнью, этот человек будет носителем болезни, обычно бессимптомной. Риск того, что два родителя-носителя передадут оба дефектных гена и, следовательно, родят больного ребенка, составляет 25% при каждой беременности. Риск родителя, вынашивающего ребенка, составляет 50% для каждой беременности. Риск унаследовать правильные гены от обоих родителей и быть генетически здоровым при этом заболевании составляет 25%. Риск одинаков для мужчин и женщин.

Дефектный ген, ответственный за болезнь Канавана, располагался на хромосоме 17 (17pter-p13). Хромосомы присутствуют в ядре клеток человека и несут их генетическую информацию. Клетки человеческого организма обычно имеют 46 хромосом. Пары хромосом человека пронумерованы от 1 до 22, а половые хромосомы помечены X и Y. У мужчин есть одна X и одна Y хромосома, а у женщин две X хромосомы. рука с надписью «p» «q». Хромосомы далее разбиты на несколько полос, которые пронумерованы. Например, «хромосома 11p13» относится к дорожке 13 на коротком плече хромосомы 11. Пронумерованные полосы указывают расположение тысяч генов, присутствующих на каждой хромосоме.

ASPA содержит инструкции по разработке (кодированию) аспартоацилазы, фермента, который расщепляет (метаболизирует) N-ацетил-L-аспарагиновую кислоту (NAA). NAA — это соединение, которое, по мнению ученых, играет жизненно важную роль в поддержании состояния белого вещества мозга. Дефицит или отсутствие активности аспартоацилазы приводит к накоплению НУК в ткани головного мозга. Симптомы болезни Канавана возникают в результате повреждения белого вещества в результате аномально высокого уровня NAA.

Затронутые группы населения

Болезнь поражает мужчин и женщин в равной степени. Болезнь поражает все этнические группы, но чаще встречается у евреев-ашкенази. В этой группе населения оценочная распространенность составляет 1 случай на 40-58 человек. Риск развития этого заболевания у ребенка-ашкенази составляет от 1 на 6 400 до 1 на 13 456. Частота носителей этого гена в других популяциях неизвестна, но, вероятно, она намного ниже. Общая распространенность болезни Канавана среди населения в целом неизвестна.

Диагностика

Диагноз болезни Канавана можно заподозрить у детей, у которых проявляются характерные симптомы заболевания (например, плохой контроль головы, макроцефалия и т. д.). Диагноз может быть подтвержден на основании тщательной клинической оценки, подробного анамнеза пациента и различных специализированных обследований. Такие тесты могут включать газовую хроматографию с масс-спектрометрией, устройство для обнаружения повышенной концентрации NAA в моче. Повышенные уровни NAA также могут быть обнаружены в крови и спинномозговой жидкости (ЦСЖ).

Исследование некоторых клеток соединительной ткани кожи (культуры фибробластов) также может выявить дефицит фермента аспартоацилазы. Активность аспартоацилазы также отсутствует в лейкоцитах.

Пренатальная диагностика заболевания возможна благодаря амниоцентезу, при котором измеряется концентрация НУК в жидкости, окружающей развивающийся плод (амниотическая жидкость) на 16-18 неделе беременности. Если мутации ASPA известны у обоих родителей, возможна пренатальная диагностика путем забора проб ворсин хориона, во время которого на 10-12 неделе беременности берут пробы плацентарных клеток для выявления мутации.

Схожие по симптомам расстройства

Симптомы следующих заболеваний могут быть похожи на симптомы болезни Канавана. Сравнение может быть полезным в дифференциальной диагностике.

• Лейкодистрофии представляют собой группу очень редких прогрессирующих метаболических генетических заболеваний, поражающих головной и спинной мозг и периферические нервы. Каждый тип лейкодистрофии возникает в результате дефекта определенного гена, вызывающего нарушение работы одного из по крайней мере 10 различных химических веществ, составляющих белое вещество (миелиновую оболочку) мозга. Миелиновая оболочка представляет собой защитный слой нерва, без которого нервы не могут нормально функционировать. Каждый тип лейкодистрофии поражает разные части миелиновой оболочки, что приводит к различным неврологическим проблемам.
• Метахроматическая лейкодистрофия, наиболее распространенная форма лейкодистрофии, представляет собой редкое наследственное нейрометаболическое заболевание, поражающее белое вещество головного мозга (лейкоэнцефалопатия). Он характеризуется накоплением жирового вещества, известного как сульфатид (сфинголипид), в головном мозге и других частях тела (например, в печени, желчном пузыре, почках и/или селезенке). Вследствие накопления сульфидов в центральной нервной системе (ЦНС) происходит потеря жирового защитного покрытия нервных волокон (миелин). Симптомы метахроматической лейкодистрофии могут включать эпилепсию, изменения личности, спастичность, прогрессирующую деменцию, двигательные нарушения, переходящие в паралич, и/или нарушения зрения, ведущие к слепоте. Метахроматическая лейкодистрофия наследуется по аутосомно-рецессивному типу.
• Болезнь Тея-Сакса — это редкое нейродегенеративное заболевание, при котором дефицит фермента (гексозаминидазы А) приводит к избыточному накоплению определенных жиров (липидов), называемых ганглиозидами, в мозговых и нервных клетках. Это аномальное накопление ганглиозидов приводит к прогрессирующей дисфункции центральной нервной системы. Расстройство классифицируется как лизосомальное расстройство накопления. Лизосомы являются основными пищеварительными единицами в клетках. Ферменты в лизосомах расщепляют или «переваривают» питательные вещества, включая некоторые сложные углеводы и жиры. Симптомы, связанные с болезнью Тея-Сакса, могут включать преувеличенную начальную реакцию на внезапные звуки, сонливость, потерю ранее приобретенных навыков (например, психомоторную регрессию) и резкое снижение мышечного тонуса (гипотонию). По мере прогрессирования заболевания у пораженных младенцев и детей могут появляться вишнево-красные пятна в средней оболочке глаз, постепенная потеря зрения и глухота, повышенная ригидность мышц и ограниченность движений (спастика), возможны параличи, неконтролируемые электрические нарушения в головном мозге. эпилепсия) и снижение когнитивных функций (деменция). Болезнь Тея-Сакса наследуется по аутосомно-рецессивному типу.
• Некоторые митохондриальные заболевания, такие как болезнь Лея, могут быть связаны с губчатой ​​дегенерацией центральной нервной системы. Митохондриальное расстройство характеризуется мутациями, поражающими части клетки, выделяющие энергию (митохондрии). Митохондриальные заболевания часто ограничивают способность пораженных клеток расщеплять пищу и кислород и производить энергию. При большинстве митохондриальных заболеваний клетки организма имеют аномально большое количество поврежденных митохондрий. Митохондриальные заболевания часто поражают более одной системы органов в организме.

Лечение болезни Канавана

Лечение болезни Канавана направлено на устранение конкретных симптомов, испытываемых каждым пациентом. Поддерживающая терапия может облегчить некоторый дискомфорт. Физиотерапия и раннее вмешательство могут помочь вам улучшить осанку и коммуникативные навыки соответственно. Если у вас есть трудности с глотанием, питательные зонды помогут вам правильно питаться и получать достаточное количество жидкости. Эпилепсия лечится противоэпилептическими (противосудорожными) препаратами.

Прогноз

Прогноз при болезни Канавана неблагоприятный. Продолжительность жизни переменная. Некоторые дети умирают в первые несколько лет жизни, другие могут дожить до 10 лет, а некоторые больные могут дожить до 20 лет. Прогноз часто зависит от клинического течения заболевания и уровня медицинской помощи.