Гипераммониемия: что это такое, симптомы, лечение, прогноз

Гипераммониемия — метаболическое состояние, характеризующееся повышенным уровнем аммиака, азотсодержащего соединения. Нормальный уровень аммиака в организме зависит от возраста. Гипераммониемия может быть результатом различных врожденных и приобретенных состояний, при которых она может быть основным токсином. Гипераммониемия также может возникать как часть других заболеваний, связанных с различными другими нарушениями обмена веществ.

Аммиак обычно вырабатывается в толстом и тонком кишечнике, откуда он транспортируется в печень, где он превращается в мочевину посредством цикла мочевины. Мочевина, водорастворимое соединение, может выводиться через почки. Уровни аммиака повышаются, если печень не может метаболизировать это токсичное соединение в результате дефекта фермента или гепатоцеллюлярного повреждения. Уровни могут также повышаться, когда портальная кровь попадает в системный кровоток. Гипераммониемия у взрослых чаще всего связана с циррозом печени в 90% случаев. Однако эту метаболическую аномалию можно наблюдать и при многих других заболеваниях, которые необходимо исследовать.

Аммиак является сильным нейротоксином, и повышенный уровень аммиака в крови может вызывать неврологические симптомы, которые могут быть острыми или хроническими в зависимости от основной патологии. Гипераммониемию следует диагностировать на ранней стадии и проводить оперативное лечение, чтобы предотвратить развитие опасных для жизни осложнений, таких как отек головного мозга и церебральная грыжа. Стратегии лечения варьируются в зависимости от этиологии.

Причины и факторы риска

Этиология гипераммониемии обширна. Входит в состав многих заболеваний, которые можно разделить на врожденные и приобретенные. Приобретенные нарушения могут быть далее классифицированы как гипераммониемия, вызванная печеночными причинами, и внепеченочные причины (причины, отличные от заболеваний печени). Врожденные нарушения, связанные с дефектами ферментов, включают дефекты цикла мочевины, органический ацидоз, врожденный лактоацидоз, дефекты окисления жирных кислот и дефицит двухвалентных аминокислот. Другие расстройства включают преходящую неонатальную гипераммониемию, неонатальную инфекцию, вызванную вирусом простого герпеса (ВПЧ), и тяжелую перинатальную асфиксию.

— Дефекты ферментов цикла мочевины.

Цикл мочевины представляет собой энергозависимый процесс, отвечающий за превращение токсичного аммиака в мочевину, которая затем может выводиться из организма. Существует пять основных этапов, каждый из которых включает использование различных ферментов. Это в т.ч.

• N-ацетилглутаматсинтаза;
• карбамоилфосфатсинтетаза;
• орнитинтранскарбамилаза;
• аргининосукцинатсинтетазы;
• Янтарная кислота L-аргинин и аргиназа.

Отказ любого из этих ферментов приводит к нарушению цикла мочевины, что приводит к накоплению аммиака. Все дефекты являются аутосомно-рецессивными, за исключением дефицита орнитинтранскарбамилазы, который является рецессивным по Х. Это также наиболее распространенный тип нарушения цикла мочевины с расчетной частотой 1: 140 000. Женщины, гетерозиготные по этому дефекту, и мужчины с некоторым остаточным функция фермента может проявляться в более позднем возрасте. Дефицит L-аргининянтарной кислоты является вторым наиболее распространенным дефектом, который иногда связан с узловатой трихорексией. Дефекты карбамоилфосфатсинтетазы и аргининосукцинатсинтетазы приводят к гипераммониемии, которая возникает в первые 24-48 часов жизни. При дефиците аргиназы гипераммониемия выражена слабо, а связанное с ней повреждение нейронов связано с повышенным уровнем аргинина.

Другие ферментативные дефекты, вызывающие гипераммониемию, связаны с дополнительными метаболическими нарушениями. Кетоз и ацидоз связаны с органическим ацидозом, таким как изовалериановый ацидоз. В дополнение к гипераммониемии повышенные уровни пирувата и лактата наблюдались при наследственном лактоацидозе и тяжелой гипогликемии при дефиците ацил-КоА-дегидрогеназы.

Транзиторная гипераммониемия в младенчестве может быть связана с медленным созреванием функций цикла мочевины, наблюдаемым у недоношенных детей. Обычно это проявляется признаками и симптомами ишемической энцефалопатии и внутричерепной гипертензии в первые 24-48 часов жизни. Тяжелая перинатальная асфиксия или неонатальная инфекция ВПЧ также могут привести к повышению уровня аммиака.

Приобретенная болезненная гипераммониемия у детей — это синдром Рея, детское заболевание, которое чаще всего возникает после заражения гриппом или ветряной оспой и приема внутрь аспирина. Гипераммониемия связана с повышением активности печеночных ферментов и лактоацидозом. При обследовании обычно выявляют гепатомегалию.

— Болезнь печени.

Печеночная энцефалопатия представляет собой группу психоневрологических симптомов у пациентов с заболеваниями печени, и в качестве одного из ее механизмов предполагается гипераммониемия. Однако у 10% пациентов с печеночной энцефалопатией повышенный уровень аммиака отсутствует. Печеночную энцефалопатию можно разделить на три основных типа в зависимости от основной причины.

1. Печеночная энцефалопатия типа А: острая печеночная недостаточность вследствие вирусного гепатита, ишемического гепатита и приема внутрь гепатотоксинов. Обычно он сопровождается симптомами острой печеночной энцефалопатии на фоне синтетической дисфункции печени.
2. Печеночная энцефалопатия типа В: портосистемные шунты у пациентов без цирроза или заболеваний печени. Он может быть врожденным (редкое состояние) или искусственно созданным (при тромбозе воротной вены) и может привести к гипераммониемии, поскольку кровь минует печень. Эти заболевания также могут вызывать симптомы энцефалопатии.
3. Печеночная энцефалопатия типа С: цирроз и портальная гипертензия вследствие хронического гепатита В или С, атрезия желчевыводящих путей, дефицит альфа-1-антитрипсина, болезнь Вильсона и муковисцидоз.

Энцефалопатия может быть остро вызвана почечной недостаточностью, желудочно-кишечным кровотечением или инфекцией.

Причины катаральной гипераммониемии у взрослых включают:

1. Гематологические нарушения: множественная миелома (плазматические клетки имеют повышенный метаболизм аминокислот) и острые лейкозы.
2. Инфекции: инфекции, вызванные микроорганизмами, продуцирующими уреазу, такими как Proteus mirabilis, Escherichia coli и Klebsiella, могут привести к тяжелой гипераммониемии у детей с врожденными дефектами мочевыводящих путей и у пожилых людей с инфекциями мочевыводящих путей, приводящими к задержке мочи. Эти бактерии используют фермент уреазу для гидролиза мочевины до аммония, что приводит к увеличению рН мочи. Ионы аммония превращаются в липофильный аммиак в щелочной среде мочи, и это соединение легко транспортируется в венозные сплетения вокруг мочевого пузыря. Это может привести к гипераммониемии, которая может быть достаточно тяжелой, чтобы привести к энцефалопатии или коме.
3. Внезапные дефекты цикла мочевины: как упоминалось ранее, у женщин, гетерозиготных по дефициту орнитинтранскарбамилазы, и у мужчин с некоторой остаточной функцией фермента они могут появиться в более позднем возрасте. У них могут наблюдаться клинические признаки гипераммониемии в стрессовых ситуациях, такие как повышенный мышечный катаболизм из-за судорог и голодания, повышенная белковая нагрузка при полном парентеральном питании, желудочно-кишечные кровотечения и инфекции. Позднее начало этого дефекта является довольно распространенным явлением.
4. Лекарства: некоторые лекарства могут вызывать гипераммониемию. Считается, что вальпроевая кислота вызывает гипераммониемию, ингибируя поглощение глутамата астроцитами. Этот эффект чаще наблюдается у больных с фоновым дефектом цикла мочевины. Сообщалось о некоторых случаях гипераммониемической энцефалопатии, индуцированной топираматом/вальпроатом. Другие сопутствующие препараты включают карбамазепин, салицилаты и сульфадиазины.

Некоторые пациенты с шунтированием порт-системы, как описано выше, не имеют заболевания печени. Однако термин «печеночная В-энцефалопатия» используется для описания нейропсихиатрических особенностей, наблюдаемых у пациентов с этой аномалией.

Эпидемиология

Поскольку гипераммониемия возникает в результате многих состояний, трудно получить точные данные о ее частоте. Общая оценка частоты нарушений цикла мочевины составляет 1 случай на 250 000 живорождений в США и 1 случай на 440 000 живорождений во всем мире.

Патофизиология

Аммиак вырабатывается в различных органах тела по разным механизмам:

1. Толстая кишка: бактериальный метаболизм белка и мочевины.
2. Тонкий кишечник: бактериальный распад глутамата.
3. Скелетная мышца: трансаминирование аминокислот и пуринонуклеотидный цикл.

Нарушения цикла мочевины или заболевания печени могут привести к повышенному уровню аммиака, который затем транспортируется в мозг, скелетные мышцы и почки для выведения.

— Роль аммиака в нейротоксичности.

Точный механизм повреждения ЦНС аммиаком не установлен. Предполагается, что различные изменения в нейротрансмиттерной системе ответственны за повреждение нейронов, наблюдаемое как при острой, так и при хронической гипераммониемии. Исследования на животных показали, что острое отравление аммиаком in vitro приводит к повышению уровня внеклеточного глутамата в головном мозге. Это приводит к активации рецепторов N-метил-D-аспартата (NMDA), что приводит к снижению фосфорилирования протеинкиназы С, ведущему к активации Na/K-АТФазы. Возникающее в результате истощение АТФ вызывает токсичность аммиака и является наиболее вероятной причиной судорог при острой гипераммониемии.

Другим последствием острой гипераммониемии является отек головного мозга. Это в основном связано с набуханием астроцитов, которые являются единственными клетками, участвующими в детоксикации аммиака в головном мозге. Предполагаемые механизмы отека астроцитов включают изменения метаболизма воды и калия в астроцитах, активацию белка-супрессора опухолей р53, повышенное поглощение некоторых соединений, включая пируват, лактат и глутамин, и снижение поглощения кетоновых тел, глутамата и свободной глюкозы. Отек головного мозга приводит к повышению внутричерепного давления, что может привести к мозговой грыже.

Хроническая гипераммониемия приводит к двум основным патологическим изменениям, оба из которых приводят к усилению тормозной нейротрансмиссии.

1. Повышенное накопление экстрасинаптического глутамата, приводящее к подавлению глутаматных рецепторов. Изменения в пути глутамат-оксид азота-CGMP, приводящие к нарушению передачи сигналов рецептора N-метил-D-аспартата (NMDA). Это способствует когнитивным нарушениям, наблюдаемым при печеночной энцефалопатии.
2. Чрезмерная стимуляция бензодиазепиновых рецепторов эндогенными бензодиазепинами и нейростероидами, что приводит к повышению ГАМКергического тонуса.

Аммиак увеличивает транспорт триптофана, ароматической аминокислоты, через гематоэнцефалический барьер. В результате повышенный уровень серотонина в головном мозге вызывает анорексию, которая часто встречается при хронической гипераммониемии.

Признаки и симптомы

Гипераммониемия проявляется в основном неврологическими симптомами из-за ее нейротоксического действия. Раннее начало гипераммониемии наблюдается у новорожденных в возрасте от 24 до 72 часов. У новорожденного симптомы появляются при повышении уровня аммиака выше 100-150 мкмоль/л. Члены семьи обычно сообщают о наличии в анамнезе неспецифических симптомов, включая сонливость, раздражительность и рвоту. По мере увеличения уровня у ребенка может развиться гипервентиляция и кряхтение, поскольку ион аммония стимулирует основной центр мозга, контролирующий дыхание.

Поздняя гипераммониемия возникает в более позднем возрасте и является результатом многих врожденных и приобретенных заболеваний, описанных выше. Симптомы включают раздражительность, головную боль, рвоту, в более легких случаях — атаксию и нарушение походки. Судороги, энцефалопатия, кома и даже смерть могут наступить, когда уровень аммиака превышает 200 мкмоль/л. У пациентов с частичными нарушениями ферментов цикла мочевины симптомы появляются только во время стрессовых периодов, например, голодания, беременности, операций и т. д. Симптомы также могут ухудшаться в результате повышенного потребления белка, запоров, агрессивного диуреза, употребления опиоидов или инфекций, например спонтанных бактериальный перитонит.

У пациентов может развиться умственная отсталость, поведенческие и психические симптомы при хронической гипераммониемии. Это было связано с уровнем глютамина в мозге.

Диагностика

— Физикальное обследование.

Результаты физикального обследования обычно неспецифичны и включают учащенное дыхание (тахипноэ) и обезвоживание вследствие рвоты. При неврологическом обследовании могут отмечаться нарушения концентрации и координации, невнятная речь, спутанность сознания, тремор рук. Вы также можете увидеть результаты, характерные для основного заболевания. Изовалериановый ацидоз может иметь запах «потных ног», а ломкость волос может наблюдаться при дефиците L-аргиновой янтарной кислоты.

Пять степеней печеночной энцефалопатии используются для описания как острых, так и хронических клинических симптомов:

• Степень 0: субклиническая или минимальная печеночная энцефалопатия, классифицируемая по минимальным изменениям концентрации внимания, памяти и интеллектуальной функции.
• 1 степень: изменения в характере сна, отсутствие сознания и снижение концентрации внимания.
• 2 степень: сонливость, апатия, изменение личности, астериксия, невнятная речь.
• 3 степень: сонливость, но возможна возбужденность, заметная дезориентация и спутанность сознания во времени и пространстве.
• 4 степень: кома. Пациент может реагировать или не реагировать на болевые раздражители.

У пациентов с циррозной энцефалопатией также могут проявляться некоторые физические симптомы, связанные с дисфункцией печени и портальной гипертензией, в том числе желтуха, вздутие живота, гепатомегалия, отек ног, паутинная моль, гинекомастия и голова медузы.

— Исследования и изображения.

Нормальный уровень аммиака зависит от возраста: у новорожденных он выше, чем у детей старшего возраста или взрослых. У новорожденных гестационный и постнатальный возраст также влияют на уровень аммиака.

• Здоровые недоношенные дети: 45±9 мкмоль/л; верхней границей нормы принято считать 80-90 мкмоль/л.
• Недоношенные дети: 71 ± 26 мкмоль/л, снижается до уровня до беременности примерно через семь дней.
• Дети старше 1 месяца: менее 50 мкмоль/л.
• Взрослые: менее 30 мкмоль/л.

Поскольку гипераммониемия вызывает неспецифические симптомы в неонатальном периоде, необходимо провести важные тесты для исключения сепсиса, менингита, внутричерепного кровоизлияния и желудочно-кишечного кровотечения. При повышенном уровне аммиака следует провести специальные анализы, включая газы артериальной крови, глюкозу в крови, лактат и цитруллин, аминокислоты в плазме и моче, кетоны в моче и т. д. Некоторые дополнительные тесты, которые могут быть выполнены для диагностики нарушений цикла мочевины, включают тесты на специфические ферменты печени. или биопсии эритроцитов и мутаций ДНК.

У пациентов с печеночной энцефалопатией тесты функции печени, включая ферменты печени, билирубин и протромбиновое время, помогают оценить синтетическую функцию печени. При наличии обоснованных клинических подозрений следует провести специальные исследования для диагностики основной этиологии катаральной гипераммониемии.

Нейровизуализация с использованием компьютерной томографии или магнитно-резонансной томографии может быть полезной в диагностике, хотя она покажет только воздействие аммиака на мозг. При гипераммониемической энцефалопатии МРТ показывает ограниченную диффузию в коре островков и поясной извилине. Эти изменения могут быть обратимыми, но могут также привести к атрофии. У больных с хроническими заболеваниями печени наблюдается атрофия головного мозга с симметричной бледно-баллонной гиперинтенсивностью. Также видны асимметричные изменения в таламусе, теменной, затылочной, височной и лобной коре. У новорожденных с врожденными дефектами, ведущими к гипераммониемии, пораженные участки головного мозга включают островковые борозды и чечевицеобразные ядра. Одной из причин различных паттернов поражения новорожденных может быть то, что эти области более метаболически активны. Некоторые исследования показали, что увеличение тяжести или продолжительности гипераммониемического инсульта приводит к большей степени аномалий, наблюдаемых при нейровизуализационных исследованиях.

Дифференциальный диагноз

Гипераммониемия сама по себе является состоянием, которое может возникнуть в результате ряда заболеваний, как описано выше. Лабораторные и рентгенологические исследования должны быть выполнены для исключения заболеваний ЦНС с клиническими симптомами, сходными с гипераммониемией. Примеры включают неонатальный менингит и сепсис, а также менингит, энцефалит, опухоли головного мозга и псевдоопухоли головного мозга у взрослых.

Множественные расстройства могут проявляться гипераммониемией, но с уровнем аммиака в пределах нормы. Нарушения углеводного обмена проявляются гипогликемией и гиперурикемией. Атаксия с генетическими и биохимическими дефектами вызывается различными наследственными дефектами, поражающими ЦНС на нескольких уровнях. Задержка развития и регрессия нейронов являются общими. Метилмалоновый ацидоз, наследственное нарушение метаболизма аминокислот с энцефалопатией и инсультом как общие симптомы. Инсульт не наблюдается у пациентов с гипераммониемией. Гомоцистинурия — нарушение метаболизма метионина, проявляющееся симптомами инсульта, эктопией хрусталика и марфаноидным габитусом. Синдром задней обратимой энцефалопатии, диффузная гипоксически-ишемическая энцефалопатия и судорожные расстройства могут проявляться нейровизуализационными симптомами, сходными с гипераммониемией, но с другими причинами и обычно без повышения уровня аммиака.

Лечение

Лечение острой гипераммониемии направлено на снижение уровня аммиака и лечение специфических осложнений, включая отек головного мозга и внутричерепную гипертензию. Врожденные метаболические нарушения могут приводить к неонатальной гипераммониемии или проявляться сопутствующими эпизодами гипераммониемии. Это требует постоянного лечения, направленного на конкретную этиологию. Лечение печеночной энцефалопатии отличается от лечения врожденных нарушений обмена веществ.

— Обработки, направленные на снижение уровня аммиака.

У новорожденных с врожденными нарушениями обмена веществ может развиться гипераммониемическая кома, серьезное состояние, требующее неотложной помощи. Вы должны полностью прекратить потребление белка и обеспечить калории растворами глюкозы. Гемодиализ предпочтительнее перитонеального диализа для быстрого удаления аммиака. Также можно рассмотреть непрерывную артериовенозную или венозную гемофильтрацию. По мере снижения уровня аммиака соединения используются для преобразования азотсодержащих отходов в продукты, отличные от мочевины. К ним относятся бензоат натрия и внутривенный фенилацетат. Аргинин также следует вводить внутривенно.

Гипераммониемия развивается у больных с нарушением цикла мочевины под влиянием повышенного стресса и требует лечения при повышении ее уровня более чем в 3 раза выше верхней границы нормы. Калории следует вводить внутривенно с растворами глюкозы, а введение азота следует прекратить. Следует начать внутривенное введение бензоата натрия и фенилацетата. Диализ рассматривается только в том случае, если уровень аммиака не снижается после 8 часов непрерывного лечения.

Медикаментозное лечение печеночной энцефалопатии направлено на снижение продукции аммиака в кишечнике. Традиционной терапией первой линии при энцефалопатии являются невсасывающиеся дисахариды, в том числе лактулоза и лактитол. Эти сахара уменьшают выработку и всасывание аммиака в кишечнике. Однако на смертность они не влияют. Неабсорбируемый антибиотик рифаксимин также используется в качестве терапии первой линии и обычно назначается одновременно с невсасывающимися дисахаридами.

— Лечение осложнений.

Гипертоническая соль превосходит маннит при лечении повышенного внутричерепного давления, вызванного отеком головного мозга. Седация пропофолом и использование гиперосмолярных препаратов считаются эффективными при лечении гипераммониемии, вызванной молнией, вызывающей печеночную недостаточность, приводящую к отеку головного мозга и повышению внутричерепного давления. Кортикостероиды вызывают отрицательный азотистый баланс, поэтому их следует избегать при лечении повышенного внутричерепного давления у новорожденных с гипераммониемией. Вальпроевую кислоту не следует использовать для лечения судорог, наблюдаемых при гипераммониемии.

— Питание.

Логично предположить, что больным с гипераммониемией следует ограничить потребление белка. Ограничение белка не рекомендуется, особенно у пациентов с хроническим заболеванием печени, поскольку они уже истощены, и общее мнение заключается в том, чтобы продолжать нормальное потребление белка. Некоторые соединения могут играть роль в снижении уровня аммиака и могут быть добавлены в рацион. L-карнитин можно использовать для снижения частоты приступов у пациентов с дефектами цикла мочевины. L-орнитин-L-аспартат может быть полезен при печеночной энцефалопатии, поскольку он увеличивает метаболизм аммиака в мышцах. Аргинин следует добавлять в рацион пациентов с нарушениями цикла мочевины, поскольку он становится незаменимой аминокислотой.

Прогноз

Прогноз зависит от основного заболевания, ответственного за повышение уровня аммиака. Для дефектов цикла мочевины 11-летняя выживаемость составила 35% и 87% для пациентов с ранней и поздней гипераммониемией в исследовании США, соответственно. У больных с тяжелой печеночной энцефалопатией 1-летняя и 3-летняя выживаемость составила 42% и 23% соответственно.

Осложнения

Повышенный уровень аммиака, мощного нейротоксина, может привести к опасным для жизни осложнениям поражения ЦНС, включая отек головного мозга, повышение внутричерепного давления, церебральную грыжу и кому. Осмотический демиелинизирующий синдром является потенциальным осложнением лечения гипераммониемии у пациентов с недостаточностью орнитинтранскарбамилазы.