Синдром Беквита-Видемана: что это, симптомы, лечение, прогноз

Синдром Беквита-Видеманна (СБВ) является наиболее распространенным заболеванием, связанным с чрезмерным ростом и предрасположенностью к раку. SBV вызывается изменениями в хромосоме 11p15.5 и характеризуется широким спектром симптомов и физических признаков, которые различаются по степени и тяжести у разных людей. Сопутствующие признаки: масса тела при рождении выше средней (высокая для гестационного возраста), увеличение роста после рождения (макросомия), крупный язык (макроглоссия), увеличение некоторых внутренних органов (органомегалия) и дефекты брюшной стенки (омфалоцеле, пупочная грыжа или диастаз прямой мышцы живота). живот).

Синдром Беквита-Видеманна также может быть связан с низким уровнем сахара в крови в первые дни жизни (неонатальная гипогликемия) или позже, что приводит к стойкому низкому уровню сахара в крови (гиперинсулинизм), характерной морщинистости мочек ушей, аномалиям строения лица, увеличение одной стороны или структур тела, приводящее к неравномерному (асимметричному) росту и повышенному риску развития некоторых видов рака у детей, чаще всего опухоли Вильмса (опухоли почки) и гепатобластомы (опухоли печени).

Синдром Беквита-Видеманна недавно был переклассифицирован в спектр Беквита-Видеманна, поскольку клинические симптомы могут варьироваться от пациента к пациенту. Примерно у 80% людей с SBV изменения возникают случайно (спорадически). Семейная передача (наследственные формы) встречается примерно у 5-10% больных СКВ. Примерно у 14% пациентов с СКВ причина диагноза неизвестна. SBV поражает как минимум одного из 10 340 живорожденных. Исследователи обнаружили, что синдром был вызван различными аномалиями, которые влияют на нормальную, правильную экспрессию определенных генов, контролирующих рост, в определенной области хромосомы 11 (критическая область BWS).

Признаки и симптомы

Фенотипические признаки синдрома значительно различаются у разных людей, что позволяет поставить клинический диагноз на основе физического осмотра и молекулярную диагностику на основе генетического тестирования. Иногда клинический и молекулярный диагнозы не совпадают, поскольку клинически пациенты могут не иметь многих отчетливых физических признаков синдрома Беквита-Видеманна, даже если у них есть изменения в критической области BWS на основании генетического тестирования. Некоторые характеристики пациента могут казаться легкими, в то время как другие могут быть более значительными. У пациентов могут отсутствовать все перечисленные симптомы. Диапазон клинических признаков, вызванных изменениями хромосомы 11p15.5, был переопределен как спектр Беквита-Видеманна.

Особенности синдрома Беквита-Видеманна включают:

• большой вес и длина тела при рождении (макросомия);
• Гипертрофия одной стороны или одной части тела (гемигипертрофия/гемигиперплазия);
• увеличенный язык (макроглоссия);
• низкий уровень сахара в крови (гипогликемия) в неонатальном периоде и иногда хроническая гипогликемия (вызванная гиперинсулинизмом);
• дефекты брюшной стенки (например, пупочная грыжа или омфалоцеле, когда кишечник, а иногда и другие органы брюшной полости выпячиваются из брюшной стенки наружу тела);
• увеличение органов брюшной полости, таких как почки, печень и поджелудочная железа;
• ямки или складки на мочке уха или за ухом;
• повышенный риск развития некоторых видов рака в детстве (большинство из них можно вылечить с помощью соответствующего лечения).

Пациенты с SBV могут подвергаться повышенному риску развития некоторых видов рака. Рак плода встречается примерно у 8% пациентов с синдромом Беквита-Видеманна. Наиболее распространенными видами рака являются опухоль Вильмса (опухоль почки), гепатобластома (опухоль печени), нейробластома (опухоль нервных клеток), рабдомиосаркома (опухоль мягких тканей) и рак надпочечников. Общий риск развития рака наиболее высок в первые два года жизни.

Многие клинические симптомы SBV становятся менее очевидными с возрастом, и многие взрослые имеют нормальный рост и внешний вид. Неврологическое развитие (мозг), по -видимому, не нарушается заболеванием, если только оно не связано с длительной необработанной гипогликемией новорожденного, экстремальной недоношенностью или хромосомной дублированием. Взрослые могут иметь медицинские проблемы, связанные с этими клиническими особенностями или требовать хирургического вмешательства в раннем детстве. Большинство особенностей у взрослых с SBV, таких как проблемы с почек и боли в спине, являются следствием педиатрических проблем. Тем не менее, необходимы дополнительные исследования, чтобы определить взаимосвязь между чертами взрослых с синдромом Беквит-Видеманна и педиатрическими симптомами.

Причины и факторы риска

Этиология команды Beckwitha-Viedemanna сложна. Около 80-90% пациентов имеют известную молекулярную аберрацию, которая влияет на регуляцию группы импендируемых генов, участвующих в прогрессировании клеточного цикла и контроля соматического роста, расположенной на хромосоме 11p15.5. Геномный импринтинг — это эпигенетически регулируемый процесс, благодаря которому только одна копия экспрессии генов в зависимости от пола родителя, который является носителем аллеля (различные формы одного и того же гена). Две импринтинговые контрольные области (IC1 и IC2) регулируют экспрессию генов из области 11P15. Метилирование (подавление экспрессии генов) обычно происходит в отцовском аллеле в IC1 и матери в IC2. Следующие молекулярные дефекты чаще всего описываются у людей из SBV:

• Потеря метилирования на материнском аллеле IC2 в 50-60% случаев;
• Мономатериальная изодизомия 11p15 в 20-25% случаев;
• Повышенное метилирование матерью-аллелем IC1 в 5-10% случаев;
• Аутосомно -доминантная материнская точка мутации в CDKN1C (регулируемое IC2) в 5% спорадических случаев и 40% семейных случаев;
• Хромосомные перестройки (дупликации, транслокации, делеции или инверсии) менее чем в 1% случаев;
• Неизвестный молекулярный дефект в 10-15% случаев.

Затронутые популяции

SBV в равной степени затрагивает мужчин и женщин. По оценкам, это расстройство происходит у 1 из 10 340 человек в целом населения. Поскольку у людей с легкими изменениями заболевания этот синдром не может быть диагностирован, поэтому трудно определить фактическую частоту населения в целом.

В популяциях специфической породы/этнической принадлежности нет особенно повышенного риска SBV, хотя клинические симптомы могут варьироваться в зависимости от группы.

Исследования показывают, что пациенты, задуманные в результате использования поддерживаемых методов размножения (АРТ), таких как оплодотворение in vitro (ЭКО) и/или внутри -плазматическое обеспечение сперматозоидов (ICSI), могут подвергаться большему риску развития расстройств, возникающих в результате Геномный отпечаток (например, BWS), чем общая популяция. Одно из недавних исследований имеет десятикратное увеличение риска заболевания у пациентов, зачатых АРТ, с частотой одного из 1126 пациентов. Большинство пациентов с синдромом Беквита-Видеманна, задуманным благодаря АРТ, имеют заболевание из-за IC2. Необходимы дополнительные исследования, чтобы определить точную связь между этими технологиями и развитием команды.

Исследования также показали, что частота беременности близнецов в популяции BBB выше, чем в общей популяции. Однако близнецы из SBV имеют тенденцию к различной степени тяжести, что препятствует диагностике и лечению близнецов этим заболеванием.

Близкие расстройства

Симптомы следующих заболеваний могут быть похожи на симптомы синдрома Беквиты-Виманна. Сравнения могут быть полезны в дифференциальной диагностике:

• Симпсон-Голаби-Бемел синдром представляет собой рецессивное генетическое заболевание типа X, вызванное мутациями в генах GPC3 или GPC4. Синдром Симпсона-Голаби-Бемель характеризуется чрезмерным ростом до и после рождения (макросомия); Особый внешний вид лица, в этих широких глазах (гипертелоризм), толстые черты лица, аномально большие губы (макростомия), большая голова (макроцефалия), ненормально большой язык (макроглозия) и мягкое умственное отсталость.
• Синдром Перлмана — чрезвычайно редкое генетическое заболевание, вызванное рецессивными мутациями в гене DIS3L2, расположенном на хромосоме 2q37.1. Синдром Перлмана характеризуется чрезмерным ростом до и после рождения (макросомия), отличительными чертами лица, аномально увеличенными внутренними органами (органнегалия), наличием фрагментов (остатков) фетальной ткани в почках (нефробластоматоз), предрасположенностью к развитию Опухоль Вильмса.
• Синдром Сотоса — редкое генетическое заболевание, вызванное спорадическими мутациями в гене NSD1, расположенном на хромосоме 5q35.3. Синдром Сотоса является аутосомно-доминантным заболеванием, что означает, что для поражения пациента необходима только одна копия мутировавшего гена. Синдром Сотоса характеризуется избыточным ростом как до, так и после рождения (внутриутробно и постнатально). Новорожденные обычно демонстрируют развитый рост костей, аномально большие руки и/или ноги и характерные черты лица. Характерные аномалии лица могут включать необычно большую голову (макроцефалия), которая может казаться удлиненной (долихоцефалия), с аномально выступающим лбом (выступающий лоб); широко посаженные глаза (глазной гипертелоризм); наклонные вниз складки век (глазные щели), сильно искривленное небо, выступающая вперед нижняя челюсть (пронатизм); и/или заостренный подбородок. Нарушения развития, в том числе задержки в достижении основных этапов развития (например, сидение, ползание и ходьба), задержки мышечной и умственной координации (психомоторная задержка) и задержки языковых навыков, также могут присутствовать у пораженных младенцев и пациентов.
• Синдром Уивера, также известный как синдром Уивера-Смита, является чрезвычайно редким аутосомно-доминантным заболеванием, вызванным мутациями в гене EZH2, расположенном на хромосоме 7q36.1. Синдром Уивера характеризуется ускоренным ростом. Черты лица пациента могут включать высокий широкий лоб, обычно круглое лицо, широко расставленные глаза (глазной гипертелоризм) и аномально маленькую челюсть. У больных часто наблюдается повышенный мышечный тонус (гипертонус) и проблемы с суставами.

Диагностика

Пациенты с синдромом Беквита-Видеманна могут быть диагностированы как до, так и после рождения посредством физического осмотра (клинический диагноз) и/или генетического тестирования (молекулярный диагноз).

В некоторых случаях определенные процедуры могут быть выполнены до рождения (пренатально) для выявления расстройства. Например, ультразвуковое исследование может обеспечить оценку размера органа и общего размера развивающегося плода, а также потенциально выявить другие особенности, которые могут свидетельствовать о спектре Беквита-Видеманна. Особенности, которые можно обнаружить с помощью пренатальной визуализации, включают увеличение количества амниотической жидкости вокруг плода (многоводие), увеличение плаценты (плацентамегалия), омфалоцеле, увеличение окружности живота, нефромегалию, макроглоссию и/или другие аномалии и аномалии. Омфалоцеле является наиболее распространенным пренатально обнаруживаемым признаком, который приводит к большему клиническому подозрению на SBV. Пренатальные тесты доступны при подозрении на SBV.

BWS может быть диагностирован или подтвержден вскоре после рождения на основании тщательного клинического обследования, выявления характерных соматических симптомов (например, увеличения веса, увеличения длины тела, макроглоссии, дефектов брюшной стенки) и генетического тестирования критической области BWS.

Стандартные методы лечения

Лечение синдрома Беквита-Видеманна направлено на устранение конкретных симптомов, которые есть у каждого человека. Лечение может потребовать согласованных усилий группы специалистов. Генетикам, педиатрам, пластическим хирургам, эндокринологам, нефрологам (нефрологам), ортодонтам (стоматологам), пульмонологам, логопедам, детским онкологам и другим специалистам в области здравоохранения может потребоваться систематическое и всестороннее планирование лечения больного ребенка.

У новорожденных с этим синдромом следует регулярно контролировать уровень глюкозы в крови, чтобы обеспечить своевременное выявление и лечение гипогликемии. Хотя неонатальная гипогликемия обычно легкая и преходящая, раннее выявление и лечение важны для предотвращения связанных с ней неврологических осложнений. Терапевтические меры могут включать внутривенное введение глюкозы, частые кормления, некоторые лекарства (например, диазоксид или октреотид) и/или хирургическое вмешательство в некоторых случаях.

У многих младенцев с пупочной грыжей дефект может исчезнуть сам по себе примерно к 1 году жизни. Хирургическое вмешательство обычно не требуется, за исключением случаев, когда пупочная грыжа прогрессивно увеличивается, рассасывается спонтанно (например, к трем или четырем годам) и/или имеет осложнения. Однако у новорожденных с омфалоцеле хирургическое лечение дефекта обычно требуется вскоре после рождения.

Как и другие признаки, связанные с синдромом Беквита-Видеманна, макроглоссия может различаться по степени тяжести. Пациенты с макроглоссией подвержены повышенному риску обструктивного апноэ во сне, трудностей с кормлением, проблем с речью и потенциальных проблем с развитием челюстей. Пациенты с макроглоссией нуждаются в поддержке междисциплинарной команды. Им следует пройти оценку кормления и сна и при необходимости проконсультироваться с пластическими хирургами и пульмонологами. Проблемы с кормлением, вызванные макроглоссией, могут потребовать помощи специалиста по кормлению или диетолога. Лечение может включать использование специальных сосок или временную установку назогастрального зонда. Проблемы с речью могут потребовать поддержки логопеда. Пульмонолог может судить о том, в какой степени макроглоссия влияет на дыхание и сон больного. Полисомнография (исследование сна) может использоваться для оценки обструктивного апноэ во сне, обструкции дыхательных путей, сопротивления дыхательных путей, выраженной десатурации, нарушений дыхания во сне и храпа. Постоянное положительное давление в дыхательных путях — это метод, используемый для поддержки детей с обструктивным апноэ во сне. Некоторым пациентам может быть проведена операция по уменьшению языка для улучшения дыхания, кормления и устранения дефектов челюсти или зубов из-за макроглоссии.

Пациентам с латеральной гиперплазией рекомендуются регулярные ортопедические осмотры. Некоторым пациентам со значительной латеральной гиперплазией может потребоваться хирургическая коррекция.

Кроме того, больным с синдромом Беквита-Видеманна следует проводить регулярные ультразвуковые исследования органов брюшной полости и почек, определение уровня альфа-фетопротеина в сыворотке крови в соответствии с рекомендациями, что позволит своевременно выявить и лечить некоторые злокачественные новообразования, которые могут возникнуть в связи с приемом Беквита-Видеманна. Синдром Видемана…

Если опухоль развивается в связи с SBV, соответствующие меры лечения будут варьироваться в зависимости от конкретной присутствующей опухоли, стадии и/или распространенности заболевания и/или других факторов. Варианты лечения могут включать хирургическое вмешательство (например, резекцию почки с сохранением нефрона при опухоли Вильмса), использование некоторых противораковых препаратов (химиотерапия), лучевую терапию и/или другие меры.

Пациентам с проблемами сердца, пищеварения или почек могут потребоваться определенные лекарства, хирургическое вмешательство или другое медицинское вмешательство. Эти пациенты должны быть направлены к соответствующим специалистам. Генетическое консультирование может быть полезным для выживших и их семей. Все остальные методы лечения являются симптоматическими и поддерживающими.

Прогноз

Прогноз варьирует в зависимости от выраженности клинической картины, молекулярного подтипа и своевременной диагностики заболевания. В целом, у большинства пациентов с синдромом Беквита-Видеманна ожидаемая продолжительность жизни нормальная. Взрослые с этим заболеванием будут иметь характеристики, связанные с их детским фенотипом, с хорошим прогнозом при условии ранней диагностики заболевания, соответствующего проактивного ведения и лечения осложнений в их развитии.

Осложнения

Некоторые из осложнений, наблюдаемых у пациентов, перечислены ниже:

• Перинатальные осложнения: гестационная гипертензия, преэклампсия, гестационный диабет, вагинальные кровотечения, многоводие, недоношенность и осложнения, связанные с макросомией (кефалогематома, повреждение плечевого сплетения или другие родовые травмы).
• Неонатальные осложнения: повышенный риск смерти в основном из-за осложнений, связанных с недоношенностью, макроглоссией (затрудненное дыхание и кормление), гипогликемией и, реже, кардиомиопатией.
• Другие осложнения: проблемы с речью, связанные с макроглоссией, когнитивные нарушения, связанные со специфическими хромосомными аномалиями и/или перинатальными осложнениями, высокий риск опухолей плода (особенно опухоль Вильмса и гепатобластома), нефрокальциноз, нефролитиаз, кисты почек, рецидивирующие инфекции мочевыводящих путей, сколиоз длины ног. дисбаланс, проблемы с фертильностью из-за крипторхизма и психосоциальные проблемы, связанные с тревогой и осложнениями.