Что такое синдром Коккейна?
Синдром Коккейна (СК) — редкая форма карликовости. Это наследственное заболевание, диагностируемое по наличию трех признаков (1) торможения, т. е. кратковременного повышения, (2) аномальной светочувствительности (фотосенсибилизация) и (3) преждевременного старения (прогерия).
При классическом синдроме Коккейна (тип I SC) симптомы прогрессируют и обычно начинаются после 1 года. Синдром Коккейна с ранним началом или врожденный (тип II СК) проявляется после рождения (врожденный). Существует третья форма, известная как синдром Коккейна типа III (SC тип III), которая возникает позже в развитии ребенка и обычно представляет собой более легкую форму заболевания. Четвертая фигура; в настоящее время называется синдромом пигментной ксеродермы/синдромом Кочинье (комплекс PC/CS), он сочетает в себе черты обоих расстройств.
Признаки и симптомы
Симптомы всех форм синдрома Коккейна схожи. Различные типы заболевания определяются возрастом начала.
Тип I CCC, т. е. классическая форма, характеризуется нормальным внешним видом новорожденного, и симптомы могут не проявляться до первого года жизни. Рост и вес, а также другие показатели роста и размера попадают в 5-й процентиль. Со временем ухудшается зрение, слух, функции нервной системы (центральной и периферической), что может привести к тяжелой инвалидности.
Несколько зарегистрированных случаев врожденного СК II типа характеризуются явным отсутствием роста при рождении и незначительным неврологическим развитием после рождения или его отсутствием. Тяжелые дефекты зрения (катаракта и другие структурные нарушения зрения) обычно присутствуют при рождении. Также распространены ранние скелетные аберрации. SC типа II, вероятно, включает некоторых пациентов, ранее диагностированных со скелетным церебральным офтальмологическим синдромом и синдромом Pen-Schoqueir типа II, из-за выявления общего дефекта гена.
СК III типа встречается еще реже и характеризуется прежде всего нормальным ростом и психическим развитием в первые годы жизни, но прерывается поздним появлением типичных симптомов синдрома Коккейна.
Синдром ПК/КС является наиболее редкой формой и включает в себя черты обоих заболеваний. Распространенные веснушки и ранний рак кожи типичны для пигментной ксеродермы, а низкое телосложение, умственная отсталость, отсутствие полового развития — для СК.
К основным признакам синдрома Коккейна относятся:
- Задержка нормального роста (карликовость) в позднем детстве;
- Крайняя чувствительность к свету (фотосенсибилизация);
- преждевременное старение (прогероиды).
Кожа выглядит морщинистой и постаревшей, особенно на лице, руках и ногах, из-за потери подкожного жира (подкожного жира). У детей с этим заболеванием может быть повышенная пигментация кожи.
Дети с синдромом Коккейна имеют необычные физические характеристики, в том числе:
- Аномально маленькая голова (микроцефалия)
- Чрезвычайно тонкий нос
- «Затонувший» или запавший взгляд в глаза
- большие деформированные уши
- Выступающая челюсть (прогнатизм).
Может быть аномальное количество кариеса из-за неправильного положения зубов. Пострадавшие люди, как правило, имеют необычно длинные руки и ноги по сравнению с размером их тела. Суставы также могут быть аномально большими и оставаться в фиксированном положении (согнуты), а позвоночник может быть искривлен наружу при осмотре сбоку (кифоз). Другие признаки синдрома Коккейна могут включать снижение потоотделения (гипогидроз), отсутствие слез в глазах и преждевременное поседение.
Другие симптомы синдрома Коккейна могут включать аномальный синий оттенок кожи (цианоз) на руках и ногах, которые также могут быть холодными на ощупь. Неврологические симптомы могут включать ритмичные судорожные движения (тремор), неустойчивую походку (атаксия) и/или неспособность координировать движения. У больных детей может отмечаться различная степень умственной отсталости, частичная потеря слуха и/или прогрессирующая утрата ранее приобретенных интеллектуальных способностей.
Симптомы синдрома Коккейна, поражающие глаза (глазные симптомы), могут включать:
- прогрессирующее помутнение хрусталика глаза (катаракта);
- потеря зрения из-за истощения нервных волокон в глазу (атрофия зрительного нерва);
- дегенерация сетчатки;
- пигментация сетчатки.
У некоторых людей с синдромом Коккейна также может быть аномально высокое кровяное давление (гипертония), увеличение печени (гепатомегалия) и/или преждевременное накопление жировых бляшек на стенках артерий вокруг сердца (атеросклеротическое заболевание). Взрослые с этим расстройством могут быть сексуально недоразвиты.
Причины (этиология)
На молекулярном уровне SC вызывается дефектом одного из генов, участвующих в нормальной репарации ДНК, которая была повреждена ультрафиолетовым светом. Это естественная защита организма от солнечных ожогов. Воздействие ультрафиолетового компонента солнечного света повреждает ДНК, но клетка больше не способна восстанавливать поврежденную ДНК, поскольку она накапливается и накапливается в клетке.
Вполне вероятно или, по крайней мере, предполагается, что некоторые гены, вызывающие СК, также участвуют в синтезе белка и что другие симптомы СК являются результатом продукции и накопления аномальных белков в клетке.
Ген SC типа I картирован на хромосоме 5 и называется ERCC8. Ген SC типа II был картирован в хромосомном локусе 10q11 и назван ERCC6. Мутации в ERCC6 составляют примерно 75% случаев, тогда как мутации в ERCC8 составляют примерно 25% случаев.
Синдром Коккейна наследуется как аутосомно-рецессивный генетический признак. Человеческие характеристики, включая классические генетические заболевания, определяются двумя генами, один от отца, а другой от матери. Рецессивное расстройство возникает, когда человек наследует один и тот же аномальный ген по одному признаку от каждого родителя. Если человек получает один нормальный ген и один ген болезни, он будет носителем болезни, но обычно не будет проявлять симптомов. Риск того, что два родителя-носителя передают оба дефектных гена и, следовательно, родят больного ребенка, составляет 25% при каждой беременности. Риск рождения ребенка-носителя в качестве родителей составляет 50% при каждой беременности. Риск того, что ребенок получит нормальные гены от обоих родителей и будет генетически нормальным по этому конкретному признаку, составляет 25%.
Затронутые группы населения
Синдром Коккейна встречается очень редко и одинаково поражает мужчин и женщин. Нет никаких указаний на этническую или расовую принадлежность. Частота СК составляет менее 1 на 250 000 живорождений. До 1992 г. в литературе сообщалось примерно о 140 случаях СК.
Связанные расстройства
Симптомы следующих расстройств могут быть похожи на симптомы синдрома Коккейна. Сравнения могут быть полезны при дифференциальной диагностике:
- Синдром Хатчинсона-Гилфорда (прогерия) — очень редкое детское заболевание, характеризующееся преждевременным старением, низким ростом и необычными чертами лица. Основные симптомы расстройства связаны с процессом старения, включая седые волосы, морщинистую кожу, артрит и болезни сердца. Новорожденные с синдромом Хатчинсона-Гилфорда имеют нормальную массу тела при рождении, но глубоко нарушен рост на первом году жизни. К 10 годам большинство детей с синдромом Хатчинсона-Гилфорда достигают среднего роста трехлетних детей и имеют столько же проблем со здоровьем, сколько и пожилые люди.
- Синдром Секкеля (сочетание карликовости и птичьей головы) — редкое генетическое заболевание, характеризующееся задержкой роста плода и младенца, умственной отсталостью и типичными чертами лица. Физические особенности включают аномально маленькие челюсти (микрогнатия) и голову (микроцефалия), а также выпуклый центр лица и клювовидный нос. Уши обычно низко посажены и деформированы, а глаза необычно большие. Также могут присутствовать аномальное искривление позвоночника (сколиоз) и недоразвитие наружных половых органов.
- Карликовость Ларона — редкое генетическое заболевание, характеризующееся низким ростом, необычными чертами лица и аномально высоким уровнем гормона роста в крови. Дети с этим заболеванием производят достаточное количество этого гормона, но их организм не может использовать его должным образом из-за отсутствия рецепторов гормона роста. Младенцы с карликовостью Ларона характеризуются значительной задержкой роста, задержкой прорезывания зубов, непропорциональным ростом между макушкой и челюстью, плоским, широким носом и/или глубоко посаженными глазами.
Методы диагностики
Диагноз основывается на обнаружении специфического дефекта TCR, который можно идентифицировать с помощью радиоактивного анализа в культивируемых фибробластах, который измеряет восстановление синтеза РНК после УФ-облучения. Этот тест восстановления ДНК является ключевым инструментом в диагностике SC. Специализированные тесты визуализации (МРТ) могут показать потерю жирового покрытия (демиелинизацию) на некоторых нервных волокнах в головном мозге.
Стандартные методы лечения
Лечение синдрома Коккейна является только поддерживающим и симптоматическим, включая физиотерапию, защиту от солнца, ношение слухового аппарата и часто кормление через зонд или гастростому.
Прогноз
При СК I типа смерть наступает до конца второго десятилетия жизни в результате прогрессирующей неврологической дегенерации. Пациенты со II типом имеют худший прогноз (ожидаемая продолжительность жизни 2-7 лет), в то время как пациенты с III типом доживают до зрелого возраста, поскольку III тип имеет легкие симптомы. Люди с синдромом Коккейна III типа доживают до зрелого возраста, а средняя продолжительность жизни составляет 40-50 лет.
