Синдром Мартина-Белла: что это, признаки и симптомы, лечение, прогноз

Статьи

Общая информация

Синдром Мартина-Белла (синдром сломанной Х-хромосомы) — наследственное заболевание, характеризующееся легкой умственной отсталостью у мальчиков и девочек. Больные мальчики иногда имеют другие физические характеристики, включая большую голову, вытянутое лицо, выпуклый лоб и подбородок, оттопыренные уши и большие яички, но эти особенности развиваются со временем и могут не проявляться до подросткового возраста. Моторные и речевые задержки обычно присутствуют, но со временем становятся более заметными. Поведенческие расстройства, в том числе аутистическое поведение, характерны для обоих полов.

Синдром ломкой Х-хромосомы встречается у всех основных этнических групп и рас и вызывается аномалией (мутацией) в гене FMR1. FMR1 — это ген, расположенный на Х-хромосоме, который вырабатывает белок FMRP, необходимый клеткам для нормального функционирования. Этот синдром стал известен как синдром сломанной Х-хромосомы, потому что у некоторых людей с этим расстройством был обнаружен сегмент Х-хромосомы, который оказался сломанным (хотя и не полностью разъединенным). Позже было обнаружено, что ген FMR1 находится именно там, где Х-хромосома кажется «сломанной» у пострадавших.

Хромосомы, присутствующие в ядре клеток человека, несут генетическую информацию каждого человека. Клетки человеческого организма обычно имеют 46 хромосом. Пары хромосом человека пронумерованы от 1 до 22, а половые хромосомы помечены X и Y. У мужчин есть одна X и одна Y хромосома, а у женщин две X хромосомы. рука с надписью «p» «q». Хромосомы далее разбиты на множество пронумерованных полос. Например, «хромосома Xq27.3» относится к дорожке 27.3 на длинном плече Х-хромосомы, где расположен ген FMR1. Пронумерованные полосы указывают на расположение тысяч генов, присутствующих на каждой хромосоме.

Заболевания, связанные с доминантной Х-хромосомой, такие как синдром поломки Х-хромосомы, вызываются аномальным геном, расположенным на Х-хромосоме. Женщины с аномальным геном могут страдать от этого расстройства. Мужчины склонны к более серьезным заболеваниям, чем женщины.

Именно отсутствие или серьезное ограничение белка, продуцируемого геном FMR1, FMRP, вызывает синдром Мартина-Белла. Мутация в гене FMR1 вызывает потерю или уменьшение количества FMRP. Почти у всех больных наблюдается нестабильность генов, что приводит к увеличению числа копий части гена, известной как цитозин-гуаниновый тринуклеотидный повтор (CTG). Когда присутствует более 200 повторов, в FMR1 происходят аномальные химические изменения, называемые метилированием. Расширение области повторов CGH до более чем 200 повторов, сопровождающееся метилированием генов, называемое «полной мутацией», приводит к потере FMRP, что приводит к синдрому Мартина-Белла. Заболевание чаще встречается у мужчин и протекает у них тяжелее.

Мутации в FMR1 необычны по сравнению с мутациями в других генах. Некоторые люди являются носителями от 55 до 200 повторов CGH, называемых «премутациями», обычно без симптомов, связанных с синдромом Мартина-Белла. Тем не менее, эти люди подвержены риску рождения детей или внуков с синдромом Мартина-Белла, а также риску развития двух заболеваний во взрослом возрасте: Х-сцепленному синдрому тремора/атаксия и первичной недостаточности яичников. Эти расстройства были названы расстройствами, связанными с FMR1. (Пожалуйста, см. разделы «Симптоматические причины и расстройства» этой статьи для более подробного объяснения первоначальных оценок и краткого описания этих расстройств, связанных с FMR1).

Признаки и симптомы

Синдром Мартина-Белла характеризуется умеренной умственной отсталостью как у мужчин, так и у женщин. Физические характеристики пораженных мужчин изменчивы и могут быть незаметны до подросткового возраста. Эти симптомы могут включать:

  • большая голова;
  • вытянутое лицо;
  • выступающие лоб и подбородок;
  • оттопыренные уши;
  • неплотные соединения;
  • большие шары.

Другие симптомы могут включать:

  • плоскостопие;
  • частые ушные инфекции;
  • низкий мышечный тонус;
  • длинное, узкое лицо;
  • высокая крыша неба;
  • стоматологические проблемы;
  • косоглазие;
  • проблемы с сердцем, включая пролапс митрального клапана.

Некоторые пациенты могут также иметь двигательную заторможенность, гиперактивность, поведенческие проблемы, ходьбу на цыпочках и/или эпизодические судороги. Также распространено аутичное поведение, такое как плохой зрительный контакт, размахивание руками и/или самостимулирующее поведение. Моторные и речевые задержки обычно присутствуют, но со временем становятся еще более заметными.

Причины

Как упоминалось выше, синдром Мартина-Белла (синдром разрыва Х-хромосомы) вызывается мутацией в гене FMR1, расположенном на Х-хромосоме в положении Xq27.3. Люди с синдромом разрыва Х-хромосомы почти всегда (в более чем 99% случаев) имеют полную мутацию в гене FMR1, что означает наличие более 200 повторов FMR и аномальное метилирование гена. Метилирование — это химическое изменение в ДНК, несущее генетический код гена, а аномальное метилирование, связанное с синдромом Мартина-Белла, предотвращает выработку геном FMRP — белка, продуцируемого геном FMR1, который необходим для нормального развития.

В редких случаях у некоторых пациентов с синдромом наблюдается частичное или полное отсутствие гена FMR1 из-за делеции ДНК на Х-хромосоме, где находится FMR1, и синдром возникает из-за того, что их клетки не продуцируют FMRP. Было обнаружено, что у очень редких пациентов с этим заболеванием мутация в одном основании ДНК (так называемые точечные мутации) приводит к отсутствию или дефекту FMRP. FMRP участвует в создании связей между нейронами (нервными клетками) в головном мозге. Отсутствие или значительное снижение количества этого белка приводит к симптомам синдрома Мартина-Белла.

Премутации имеют 55-200 повторов CGH и потенциально нестабильны. Люди с премутацией FMR1 не имеют синдрома Мартина-Белла, но взрослые подвержены риску синдрома тремора/атаксии, связанного с хрупкостью Х и первичной недостаточностью яичников.

При передаче от одного поколения к другому премутации могут быть нестабильными и превращаться в полные мутации, но риск нестабильности варьируется в зависимости от того, передается ли премутация через женский или мужской пол. Женщины с премутацией гена FMR1 подвержены риску рождения ребенка с синдромом Мартина-Белла, поскольку количество копий CYH может увеличиваться по мере передачи гена следующему поколению. Чем больше копий TGH в премутации, тем больше вероятность того, что они вырастут и станут полной мутацией, вызывающей синдром, у потомства.

Когда мужчины с премутацией размножаются, их дети мужского пола не подвергаются риску унаследовать премутацию, потому что отцы не передают Х-хромосому своим сыновьям. Напротив, женщины, чьи отцы имеют премутацию, всегда наследуют ее, поэтому внуки мужчин с премутацией подвержены риску синдрома Х-ломки.Поскольку премутация относительно стабильна при передаче от отца к дочери, дочери почти никогда не подвергаются Х-ломке. Тем не менее, их дети подвергаются повышенному риску, потому что премутация может стать нестабильной при передаче следующему поколению.

Нормальные гены FMR1 имеют приблизительно 5-44 повтора гена X, и это число остается стабильным от поколения к поколению. Иногда некоторые люди с 45-54 повторениями будут испытывать некоторую нестабильность, так что у них будет меньше (или меньше) повторений, чем у их родителей. Количество повторов FMR1 от 45 до 54 называется «промежуточной» или «серой зоной», но эта небольшая нестабильность не приводит к каким-либо симптомам синдрома Мартина-Белла или расстройствам, связанным с FMR1. Наличие промежуточного количества повторов CGG по-прежнему считается нормальным диапазоном повторов.

Затронутые группы населения

Синдром Мартина-Белла поражает примерно 1 из 4000 мужчин и 1 из 6000-8000 женщин; т. е. примерно в два раза больше мужчин, чем женщин, поражены этим заболеванием. Однако примерно в четыре раза больше женщин являются носителями измененного гена, чем мужчины (1:250 женщин и 1:1000 мужчин). Синдром разрушения Х-хромосомы был обнаружен у всех основных этнических групп и рас.

Близкие по симптомам расстройства

Премутации гена FMR1 связаны с двумя другими расстройствами, и эти состояния называются расстройствами, связанными с FMR1. Не у всех людей с премутацией разовьются расстройства, связанные с FMR1, но наличие премутации увеличивает риск их развития.

  1. Х-сцепленный тремор/синдром атаксии характеризуется прогрессирующими двигательными нарушениями у взрослых (атаксия) и ритмическими непроизвольными движениями (тремором), которые в основном поражают мужчин. Люди с этим расстройством имеют премутацию в гене FMR1 (55-200 повторов CHG). Диагностика этого синдрома может быть сложной, поскольку он похож на другие расстройства в позднем взрослом возрасте, такие как болезнь Паркинсона.
  2. Первичная недостаточность яичников (PEN), связанная с FMR1, определяется как менопауза до 40 лет у женщин с премутацией гена FMR1 (55-200 повторов CHG). Риск развития FNF у премутационных носителей составляет примерно 21%. Женщины с ПЯН неизвестной причины имеют 1/50 риска быть носителями премутационного гена FMR1.

Некоторые из симптомов следующих расстройств также могут быть похожи на симптомы синдрома Мартина-Белла. Сравнения могут быть полезны при дифференциальной диагностике:

  • Синдром Фрейкса встречается редко и вызывается аномальным геном FMR2, расположенным на Х-хромосоме очень близко к участку гена FMR1. Нормальный ген FMR2 содержит от 6 до 35 копий CCG, но люди с заболеванием имеют более 200 копий CCG в гене FMR2. Влияние генов FMR2 на 35-200 копий CCG еще не определено, возможно, потому, что заболевание имеет умеренную клиническую картину. Общие симптомы синдрома Фрейкса включают умеренную умственную отсталость, возможные задержки развития.
  • Синдром Ренпеннинга является одним из хромосомных нарушений умственной отсталости, сцепленных с Х-хромосомой, которым страдают мальчики, почти исключая девочек. Очень редко этот синдром встречается у девочек. Характеризуется значительной умственной отсталостью, низкорослостью, микроцефалией (микроцефалией) и маленькими яичками. Задержка развития наблюдается на ранних стадиях синдрома Ренпеннинга, когда дети учатся ходить в возрасте 2–3 лет и могут говорить простыми словами в возрасте 3–4 лет. Хотя больной мальчик может казаться физически нормальным, его окружность головы и рост будут в нижней части нормального диапазона. После полового созревания яички будут меньше, чем обычно. Диагноз поставить очень сложно, особенно если в семье есть только один человек с умственной отсталостью. Диагноз должен основываться на доказательствах наследственности как признака Х-хромосомы и обнаружении того, что пораженный ген находится на коротком плече (в Xp11.1-p11.4) Х-хромосомы.

Диагностика

Более 99% людей с синдромом Мартина-Белла имеют полную мутацию (более 200 повторов CHG и аномальное метилирование) в гене FMR1. Молекулярно-генетическое тестирование используется для определения количества повторов TGF в гене FMR1, а тестирование расширенной области часто используется для определения статуса метилирования гена FMR1.

Хромосомный анализ с использованием специальных методов для индуцирования участков прорыва в хромосомах когда-то использовался для диагностики синдрома Мартина-Белла, но больше не используется для этой цели. Синдром сломанной Х-хромосомы — это второе название, данное этому состоянию, потому что у некоторых людей, которые были затронуты, Х-хромосома оказалась «сломанной» и была связана мельчайшими связями. Этот метод больше не используется в диагностике синдрома, так как он менее точен и дороже, чем молекулярные методы.

Стандартные методы лечения

Существует множество методов лечения синдрома Мартина-Белла, которые могут улучшить жизнь пострадавших и их семей. К ним относятся специальное образование, обучение речи, профессиональная и сенсорная интеграция и программы изменения поведения. Благодаря образовательным усилиям, терапии и поддержке каждый с синдромом Мартина-Белла может добиться прогресса. Дополнительное лечение может зависеть от конкретных симптомов пострадавшего. Генетическое консультирование также рекомендуется для пострадавших и их семей.

В США и во всем мире есть много клиник, которые лечат синдром ломкой Х. Эти клиники специализируются на лечении, лечении и поддержке людей с этим синдромом и могут помочь родителям выбрать лекарства для конкретных симптомов. Вероятно, появятся новые лекарства для лечения людей с этим заболеванием, а специализированные клиники могут помочь родителям быть в курсе.

Прогноз

Ожидаемая продолжительность жизни людей с синдромом хрупкости типа X обычно нормальная. Многие пострадавшие люди ведут активный образ жизни и имеют хорошее здоровье. Некоторые люди более склонны к ряду заболеваний, таких как ушные инфекции и/или судороги. Регулярные медицинские осмотры и осведомленность о повышенных рисках для здоровья могут улучшить прогноз пациентов.

МДЦ Мурманск